真實(shí)世界直腸惡性腫瘤患者證候分布與用藥特征研究

高 風(fēng)，郭麗君，謝雁鳴，劉 峘，張 寅，鹿 琦，莊 嚴(yán)

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院 西苑醫(yī)院，北京 100091；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京100872；4.中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100048）

直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，早期多無癥狀，逐漸進(jìn)展出現(xiàn)排便習(xí)慣、大便性狀改變及消瘦、乏力等癥狀，晚期則有癌腫全身轉(zhuǎn)移、腸梗阻和惡液質(zhì)等情況。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告（GLOBOCAN 2020）顯示［1］，世界范圍內(nèi)確診的直腸癌年新發(fā)病例超過70 萬例，死亡人數(shù)占癌癥總死亡的人數(shù)3.4%，疾病負(fù)擔(dān)日益顯著。目前關(guān)于直腸癌的真實(shí)世界中醫(yī)藥數(shù)據(jù)較少，而全面了解我國直腸癌患者一般特征、中醫(yī)證候和用藥情況等，可為中西醫(yī)結(jié)合防治直腸癌提供參考依據(jù)。本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所創(chuàng)建的大型住院電子病歷（electronic medical record，EMR）數(shù)據(jù)倉庫［2］，通過對其中直腸癌住院患者信息的提取，進(jìn)而分析直腸癌患者當(dāng)下的診療趨勢，為后續(xù)進(jìn)一步積累真實(shí)世界證據(jù)奠定基礎(chǔ)和提供啟示［3］。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究利用源自醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）的大型住院EMR 數(shù)據(jù)倉庫，提取來自全國范圍內(nèi)17 家大型三甲中醫(yī)院HIS 中住院病歷的出院第一診斷為“直腸癌”的患者一般信息、中醫(yī)證型和藥物醫(yī)囑。納入的EMR 中患者的入院時(shí)間為2004 年12 月～2018 年5 月，數(shù)據(jù)分析主要圍繞提取的相關(guān)信息進(jìn)行。本研究已順利通過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)的審批（2011-11）。

1.2 數(shù)據(jù)提取

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為“直腸癌”；出院第一診斷為“直腸癌”。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡≥100 歲；住院天數(shù)≥365 d；住院費(fèi)用≤1 000 元。

1.3 數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)規(guī)范化

提取不同醫(yī)院HIS 來源的EMR 數(shù)據(jù)后，為納入的每一位患者設(shè)置順序唯一ID 作為數(shù)據(jù)間關(guān)聯(lián)索引。設(shè)置數(shù)據(jù)庫格式為涵蓋直腸癌患者的一般信息（如姓名、性別和年齡等）、中醫(yī)證型和醫(yī)囑用藥的數(shù)據(jù)模塊。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

不同醫(yī)院在同一項(xiàng)目上依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和表述不盡相同，因此數(shù)據(jù)分析前需完成數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)《全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材（第9 版）：中醫(yī)診斷學(xué)》規(guī)范診斷中的中醫(yī)證型；中、西藥藥物的名稱，功效和藥理作用分類參照2020 年版《中國藥典》和藥品說明書進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，對其中屬不同劑型的同一種藥物進(jìn)行合并。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)的方法，使用SAS 9.3 軟件對患者的一般信息、中醫(yī)證型和醫(yī)囑用藥情況進(jìn)行描述性分析，運(yùn)用Excel 2021 進(jìn)行輔助作圖。使用SPSS Clementine 12. 0 數(shù)據(jù)挖掘軟件，以支持度為主要參數(shù)，采用Apriori 算法［4］，對患者中、西藥聯(lián)合使用特征分別進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并繪制網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行結(jié)果展示。

2 結(jié)果

2.1 直腸癌患者基本信息

2.1.1 性別 共納入15 424 例直腸癌患者。男女性別比例為1.6∶1，男性患者比例高于女性。

2.1.2 年齡分布 有年齡記錄的直腸癌患者平均年齡為（60.87±14.12）歲。將患者按年齡分段分析發(fā)現(xiàn)，40 歲以下直腸癌患者1 163 例，占患者總數(shù)7.54%。50～79 歲直腸癌患者為11 152 例，占患者總數(shù)72.30%。具體年齡分段情況見表1。

表1 直腸癌患者的年齡分布Tab 1 Age distribution of patients with rectal cancer

2.2 直腸癌中醫(yī)證候特征

有中醫(yī)證候記錄者的直腸癌患者12 146 例，其中屬虛癥患者7 321 例，占53.65%；屬實(shí)證患者4 825 例，占46.35%?；颊叩闹饕嗅t(yī)證型分布有氣陰兩虛（25%）、痰瘀互結(jié)（19%）、脾氣虧虛（14%）、氣 滯 血 瘀（7%）和 氣 血 虧 虛（6%）等，見圖1。

圖1 12 146 例直腸癌的中醫(yī)證候分布Fig 1 Distribution of traditional Chinese medicine syndromes in 12 146 cases of rectal cancer

2.3 直腸癌患者用藥特征

2.3.1 常用藥物分布 共計(jì)有15 111 例直腸癌患者有用藥情況，涉及513 種西藥和102 種中成藥。將直腸癌患者常用的西藥藥理作用和中成藥功效類別及具體藥物依照頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，前10 位結(jié)果詳見表2 和表3。

表2 直腸癌患者前10 位常用中藥和西藥種類Tab 2 The top 10 categories commonly used traditional Chinese medicine and Western medicine in patients with rectalcancer

表3 直腸癌患者前10 位常用中藥和西藥Tab 3 The top 10 commonly used western medicine and traditional Chinese medicine in patients with rectal cancer

2.3.2 聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對藥物使用情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可量化展示藥物間的聯(lián)合使用特征。直腸癌的治療需嚴(yán)格遵循診療規(guī)范，因此指南確定的抗腫瘤藥物不納入研究，從而更清楚地展示指南未明確的藥物使用規(guī)律。依照Apriori 算法對多種西藥聯(lián)合用藥特征進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見表4。同時(shí)依照該算法對多種中成藥聯(lián)合用藥特征進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見表5。

表4 多種西藥聯(lián)合用藥特征Tab 4 Characteristics of combined drugs of various Western medicines

表5 多種中藥聯(lián)合用藥特征Tab 5 Characteristics of combined drugs of various traditional Chinese medicines

2.3.3 中藥聯(lián)合用藥網(wǎng)絡(luò)分析 網(wǎng)絡(luò)圖可將不同藥物和藥理作用分類的關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行可視化展示，能清晰明了地表現(xiàn)節(jié)點(diǎn)間相互聯(lián)系。本研究分別對直腸癌患者使用的前10 位常用中成藥和中成藥功效分類進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)圖繪制分析，見圖2、3。

圖2 常用中藥聯(lián)用網(wǎng)絡(luò)分析Fig 2 Network analysis on the combined use of commonly used traditional Chinese medicine

圖3 常用中藥藥理關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析Fig 3 Pharmacological association network analysis of commonly used traditional Chinese medicine

3 討論

3.1 直腸癌流行病學(xué)和西醫(yī)治療現(xiàn)狀

研究顯示過往數(shù)十年來世界范圍內(nèi)直腸癌疾病相關(guān)的傷殘調(diào)整生命年負(fù)擔(dān)在不斷增加，而且預(yù)計(jì)在我國將持續(xù)加重［5］。近年國家癌癥中心開展的CorCCRES［6］調(diào)查顯示，8 465 例結(jié)直腸癌患者中直腸癌患者占比57.6%。男性半數(shù)以上，男女比例1.34∶1，平均初診年齡為（59.3±12.8）歲。另據(jù)我國最新癌癥數(shù)據(jù)［7］，2016 年新發(fā)結(jié)直腸癌病例40.8 萬人，其中男、女性患者分別為23.85 萬人和16.95 萬人，男女比例為1.40∶1，患病情況整體上呈現(xiàn)正態(tài)分布趨勢，主要集中在60～74 歲的年齡區(qū)間。本研究結(jié)果表明直腸癌多見于男性患者，主要患病人群年齡分布在50～79 歲區(qū)間，這與既往發(fā)布的國內(nèi)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)大致相符。有研究表明雄激素通過負(fù)調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)傳導(dǎo)來促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖和抑制腸道上皮細(xì)胞分化，這可能解釋不同性別間直腸癌發(fā)病率的差異［8］。直腸癌負(fù)擔(dān)受許多因素的影響，包括人口老齡化、生活方式、醫(yī)療技術(shù)、治療可及性、醫(yī)患偏好和醫(yī)療改革等［9］。在此背景下，降低直腸癌負(fù)擔(dān)需要通過健康教育提高疾病認(rèn)識(shí)，避免危險(xiǎn)因素暴露，針對高危人群推廣早期篩查，改善醫(yī)療服務(wù)，從而提升國民健康。

直腸癌唯一根治方法是癌腫早期切除，藥物治療方案需明確治療目的后合理選擇［10］。排除指南推薦的抗腫瘤西藥后［11］，本研究結(jié)果顯示，腎上腺皮質(zhì)激素類藥、抗生素和免疫調(diào)節(jié)藥的使用頻率位居前3 位，地塞米松、甲氧氯普胺片和呋塞米注射液是最常用的3 種治療藥物。3 種西藥合用中，西咪替丁，鹽酸格拉司瓊葡萄糖注射液+地塞米松最常見（支持度8.23%，置信度96.4%，提升度2.48%）。地塞米松可以通過干擾白介素-1 和腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生來減少繼發(fā)性炎癥反應(yīng)［12］，從而減輕腫瘤治療的副作用，同時(shí)地塞米松也能增加部分輔助用藥如格拉司瓊的藥效，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。在促動(dòng)力劑中，甲氧氯普胺是經(jīng)過充分研究和指南一線推薦的多巴胺受體拮抗劑［13，14］，可作為中樞和外周止吐劑發(fā)揮作用，還具有胃排空特性［15］。而呋塞米在臨床上廣泛用于治療癌腫導(dǎo)致的各種水腫，效果明顯且價(jià)廉易得。西咪替丁和格拉司瓊注射液進(jìn)一步用于難以口服藥物的病人，能較好改善直腸癌患者治療過程中的胃腸道不良反應(yīng)。

直腸癌患者的治療全程應(yīng)涉及精神心理干預(yù)、營養(yǎng)支持和疼痛管理等支持治療手段。早期直腸癌（T1N0M0）的治療一般通過內(nèi)鏡和外科手術(shù)直接切除病灶，不推薦行輔助治療［11］。根治性切除治療的原則包括：直腸癌（T2～4，N0～2，M0）期，廣泛切除腫瘤以獲得組織學(xué)陰性切緣，以及全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）包括經(jīng)腹局部淋巴結(jié)清掃，如直腸低位前切除術(shù)或腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌切除術(shù)［10］。局部晚期不可切除的直腸癌或（T3～4 或N1～2）期且腫瘤距肛緣＜12 cm 的直腸癌要求進(jìn)行新輔助放、化療［11］。CapeOx 方案，F(xiàn)OLFOX 方案或單藥如卡培他濱及5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案是指南推薦的直腸癌（T1～4，N1～2，M0）期常用的輔助化療方案［10］?；煟ǔＳ盟?-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康和卡培他濱等）、靶向治療（常用藥西妥昔單抗、貝伐珠單抗和瑞戈非尼等）和免疫治療（常用藥帕博利珠單抗和納武利尤單抗等）是延長晚期直腸癌患者生存期限的重要方式［16］，但藥物不良作用明顯。從醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看來，如何合理聯(lián)合用藥減輕抗腫瘤藥物不良反應(yīng)值得進(jìn)一步探索。

3.2 中醫(yī)對直腸癌的認(rèn)識(shí)及治療

雖然有多種病因共同參與，但癌病的形成往往是因?yàn)檎龤馓澨?，繼而在主要病理因素如氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚和熱毒等的長期影響下，形成有形之腫塊。既往研究報(bào)道直腸癌患者常見的中醫(yī)證型有瘀毒內(nèi)阻證、脾腎陽虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證等［17］，而早期直腸癌患者證型主要是痰瘀互結(jié)證、脾氣虧虛證和濕熱蘊(yùn)結(jié)證等［18］。通過不同年齡分段的證型分析發(fā)現(xiàn)，其中中青年患者常見濕熱蘊(yùn)結(jié)證、寒濕阻滯證、氣滯血瘀證、脾虛濕瘀證等實(shí)證及虛實(shí)夾雜證；老年患者則多見脾虛濕瘀證、脾氣虧虛證等虛證及虛實(shí)夾雜證［18-20］。另有研究表明［21］，大多數(shù)的直腸癌患者術(shù)后主要表現(xiàn)為脾氣虧虛證型，且臨床上中醫(yī)復(fù)合證型者高達(dá)80.0%以上［18］。本真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)的直腸癌患者證型分布與相關(guān)報(bào)道的證型分布大致相符，進(jìn)一步對直腸癌中醫(yī)證型流行病學(xué)資料進(jìn)行了補(bǔ)充。

在嚴(yán)格辨證論治的情形下，本研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒、益氣扶正和活血化瘀是直腸癌的最常用治法，這與相關(guān)研究結(jié)果類似［22］。由于腫瘤的局部侵襲會(huì)壓迫臟器和體內(nèi)管腔，以及腫瘤自身常因血供不足引起的組織壞死，腫瘤患者常出現(xiàn)感染和炎癥。同時(shí)腫瘤的代謝產(chǎn)物會(huì)刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，引起癌性發(fā)熱［23］。文獻(xiàn)報(bào)道則顯示［24-26］，清熱解毒藥之中的代表性藥物如白花蛇舌草、山慈菇和半枝蓮等通過影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞和逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等作用。由于腫瘤對人體的消耗和對正常功能的干擾，正虛在整個(gè)病程中都占據(jù)著重要的地位。益氣扶正治法能改善直腸癌患者圍手術(shù)期癥狀，減輕手術(shù)造成的后遺癥和并發(fā)癥，提高機(jī)體的康復(fù)能力，達(dá)到“正勝邪自去，邪去正自安”的目的［27］。而血瘀證則是癌癥重要的病理基礎(chǔ)之一，對患者預(yù)后產(chǎn)生著重要的影響［28］。據(jù)研究報(bào)道，活血化瘀中藥如三七、當(dāng)歸、川芎、延胡索、赤芍、紅花和降香等經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)均有具有抗癌和抑癌作用［23］。

既往研究提示中藥治療直腸癌患者能降低腺瘤復(fù)發(fā)率、改善癥狀、減輕化療藥物毒副反應(yīng)和增強(qiáng)免疫力［29-31］。本研究發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液、復(fù)方苦參注射液和艾迪注射液在直腸癌患者的治療中較常使用。有研究提示［32］，參芪扶正注射液輔助治療直腸癌患者可增加白介素-12 及γ-干擾素因子含量，對化療藥物有減毒增效的作用。復(fù)方苦參注射液具有抗氧化護(hù)肝、提高免疫力和增強(qiáng)化療敏感性的藥理作用，且其能逆轉(zhuǎn)直腸癌多藥耐藥［33］。艾迪注射液則可抑制腫瘤血管增生，增強(qiáng)免疫力，臨床研究證實(shí)其與西醫(yī)化療方案聯(lián)用能減輕化療免疫功能受損等不良反應(yīng)［34］。同時(shí)通過分析中成藥聯(lián)合使用特征發(fā)現(xiàn)，目前中成藥間的聯(lián)用規(guī)律不明顯，支持度和聯(lián)用頻率均處于較低水平。雖然指南建議對直腸癌患者采取中醫(yī)中藥干預(yù)，但是具體推薦仍不明確，受困于相關(guān)證據(jù)質(zhì)量等級不高，未來需要進(jìn)一步開展高質(zhì)量研究。

3.3 研究的不足與展望

本研究源自真實(shí)世界，因此研究數(shù)據(jù)具有較好的真實(shí)性與參考價(jià)值，可為中西醫(yī)結(jié)合診療、科研提供詳實(shí)依據(jù)，可供醫(yī)療從業(yè)者、科研人員分析使用［35］。但由于研究數(shù)據(jù)量大，存在數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)以及研究過程中偏倚及混雜等因素的影響，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的局限性［36，37］。其次，由于中醫(yī)藥治療直腸癌存在辨證依據(jù)種類繁多和缺少統(tǒng)一的描述方法等問題，對數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化工作存在挑戰(zhàn)。最后，本研究基于所納入的三級甲等中醫(yī)院直腸癌住院患者的一般特征、中醫(yī)證候和用藥情況，難以代表全部直腸癌患者的總體情況。下一步還需在對本研究結(jié)果分析的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)前瞻性研究方案對包含綜合醫(yī)院在內(nèi)的直腸癌患者流行病學(xué)特征、醫(yī)囑信息以及預(yù)后等資料進(jìn)行分析，嚴(yán)格質(zhì)控從而得出科學(xué)證據(jù)，為直腸癌的中西醫(yī)結(jié)合防治提供更有價(jià)值的參考資料。

4 小結(jié)

綜上所述，直腸癌好發(fā)于中老年男性，早期診斷和治療尤為重要。手術(shù)結(jié)合放、化療是直腸癌的主要治療手段，臨床治療應(yīng)根據(jù)患者腫瘤分期選擇不同的治法。直腸癌主要證型可能是氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)和脾氣虧虛等，治療時(shí)需注重益氣扶正、攻補(bǔ)兼施，尤其對于中晚期癌病患者。中西醫(yī)結(jié)合治療能提高直腸癌患者綜合療效，在改善患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期方面，相比單純西醫(yī)治療具有一定優(yōu)勢［18］。真實(shí)世界研究能產(chǎn)生大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對其進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和適用性評價(jià)，從而得到可靠的真實(shí)世界證據(jù)［38］，用以指導(dǎo)臨床診療。

作者貢獻(xiàn)度說明：

高風(fēng)、郭麗君：論文撰寫及修改；劉峘：結(jié)果分析及論文撰寫；謝雁鳴：研究設(shè)計(jì)及論文指導(dǎo)；張寅：數(shù)據(jù)提供及發(fā)表經(jīng)費(fèi)支持；鹿琦、莊嚴(yán)：數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析。

所有作者聲明無利益沖突。