HLH-2004方案分層治療在兒童噬血細(xì)胞綜合征中的療效及對(duì)血清IL-6、IL-10和IL-12水平的影響*

溫 麗，王 麗，梁玉麗，翟小穎，賈麗媛，王嘉敏，李華利，李文梓

河北省兒童醫(yī)院血液腫瘤科,河北石家莊 050000

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)是由于巨噬細(xì)胞被T細(xì)胞刺激后分泌超量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”而形成，其潛在誘發(fā)因素包括先天基因缺陷、風(fēng)濕免疫性疾病、感染、腫瘤等[1-2]。參照國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定的HLH-2004方案(環(huán)孢霉素A、地塞米松、依托泊苷)進(jìn)行化療可明顯改善患兒預(yù)后，其中依托泊苷是一種表鬼臼毒素，屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑，對(duì)家族性及EB病毒相關(guān)HPS有效，但其致白血病作用已被證實(shí)。對(duì)于感染繼發(fā)HPS臨床癥狀輕微的患兒，激素或免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合治療為首選方案，但需根據(jù)病情監(jiān)測(cè)情況及時(shí)調(diào)整治療方案；而危重及難治患兒應(yīng)采用HLH-2004完整方案誘導(dǎo)化療。原發(fā)性HPS復(fù)發(fā)率較高，在現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)條件下，造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈原發(fā)性HPS的方法。因此，條件允許的情況下，在按照HLH-2004完整方案治療的同時(shí)，應(yīng)盡快準(zhǔn)備造血干細(xì)胞移植[3-4]。本研究探討了HLH-2004方案分層治療的療效和可行性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年12月本院血液腫瘤科收治的HPS患兒56例為研究對(duì)象。依據(jù)治療方法不同將患兒分為觀察組(40例，采用HLH-2004方案分層治療)和對(duì)照組(16例，采用常規(guī)化療)。觀察組中男26例，女14例；年齡1.3～11.4歲，平均(4.62±0.51)歲。對(duì)照組中男9例，女7例；年齡1.1～11.2歲，平均(4.58±0.56)歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定的HLH-2004方案中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，即持續(xù)1周以上體溫高于38.5 ℃，脾大，非骨髓造血功能低下引起的血細(xì)胞減少，機(jī)體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞活性缺乏或降低，血清鐵蛋白≥500 μg/L，可溶性CD25增多。符合上述任意5項(xiàng)及以上即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有病例進(jìn)行家族性及已知遺傳缺陷基因篩查；患兒及其家長依從性好，能積極配合治療方案的實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒父母為近親結(jié)婚者。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 (1)觀察組患兒均采用HLH-2004方案分層治療：經(jīng)家族性及已知遺傳缺陷基因篩查陽性者，按照HLH-2004完整方案誘導(dǎo)治療，疾病緩解后必須行造血干細(xì)胞移植；感染相關(guān)HPS應(yīng)及時(shí)控制感染，如病情仍在進(jìn)展可加入依托泊苷完整方案治療，其中EB病毒相關(guān)HPS可盡早應(yīng)用HLH-2004完整方案治療；腫瘤相關(guān)HPS應(yīng)積極明確腫瘤類型，根據(jù)腫瘤類型進(jìn)行聯(lián)合化療；風(fēng)濕免疫相關(guān)HPS應(yīng)考慮使用依托泊苷或HPS挽救性治療方案。(2)對(duì)照組采用常規(guī)化療。(3)兩組均于治療開始后2周、4周及8周進(jìn)行血常規(guī)、血清鐵蛋白、甘油三酯(TG)、免疫功能及病原體類型評(píng)估等，脫離依托泊苷、地塞米松治療的患兒，免疫功能恢復(fù)正常后，可于誘導(dǎo)治療8周后停藥觀察。此后每隔4周進(jìn)行病情評(píng)估。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效判定 臨床緩解：體溫下降，脾縮小，TG≤3.00 mmol/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥100×109/L。疾病活動(dòng)：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3.2指標(biāo)檢測(cè) 分別在治療前后空腹采集靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TG、血清總膽固醇(TC)、纖維蛋白原(FIB)水平，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、血紅蛋白(Hb)、PLT；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10和IL-12。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組臨床緩解38例(95.00%)，疾病活動(dòng)2例(5.00%)。對(duì)照組臨床緩解12例(75.00%)，疾病活動(dòng)4例(25.00%)。兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.779，P=0.029)。

2.2兩組治療前后癥狀評(píng)估指標(biāo)水平比較 兩組治療后TG水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后TC、FIB和PLT水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 觀察組治療后IL-6、IL-10和IL-12水平較治療前降低，且低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后癥狀評(píng)估指標(biāo)水平比較

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較

3 討 論

HPS包括兩種類型，即繼發(fā)性HPS和原發(fā)性HPS，由于無相應(yīng)家族史、染色體隱性遺傳等因素，導(dǎo)致原發(fā)性HPS與繼發(fā)性HPS難以鑒別，原發(fā)性HPS通常伴隨持續(xù)的自然殺傷細(xì)胞活性降低，而繼發(fā)性HPS中大部分患者并非處于免疫抑制狀態(tài)，其發(fā)病多由細(xì)菌、寄生蟲感染及腫瘤等疾病引起[7-8]。雖然繼發(fā)性HPS患者病情能自行緩解，但若不及時(shí)治療，仍有可能導(dǎo)致患者死亡。

2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)提出的HLH-2004方案使得大部分HPS患者能夠得到及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委?，患者無病生存時(shí)間得以延長[9]。HLH-2004方案是在HLH-94方案基礎(chǔ)上修訂而來，該治療方案強(qiáng)調(diào)不需要強(qiáng)求確診患者是原發(fā)性還是繼發(fā)性HPS等，只要患者病情嚴(yán)重，處于疾病活動(dòng)期或再活動(dòng)期，均應(yīng)結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果、臨床表現(xiàn)等給予8周初始治療[10]。因此，采用HLH-2004方案進(jìn)行治療可快速緩解病情，改善患者預(yù)后。兒童作為正處于生長發(fā)育中的特殊群體，對(duì)藥物劑量及安全性方面要求更高，在治療中應(yīng)注重個(gè)體化原則，以更好地提高療效。危重及難治患兒應(yīng)首選以依托泊苷為基礎(chǔ)的治療方案。在HPS早期誘導(dǎo)化療時(shí)應(yīng)用依托泊苷，在完全緩解后及時(shí)停用，并保持累積劑量在一個(gè)安全的范圍(1 200～2 000 mg/m2)，以減少繼發(fā)性白血病的發(fā)生。原發(fā)性HPS應(yīng)按照HLH-2004方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，同時(shí)應(yīng)盡快尋找合適的供者進(jìn)行配型，疾病緩解后必須行造血干細(xì)胞移植以糾正免疫缺陷[11]。通過以上HLH-2004方案分層治療后，可達(dá)到去化療、減化療的目的，使得治療更加精準(zhǔn)、安全，從而提高患兒生存質(zhì)量，改善其預(yù)后[12]。TG是判定患兒預(yù)后的重要指標(biāo)，在隨診中有重要意義，TG水平持續(xù)升高表示患兒仍處于疾病活動(dòng)期。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后TG水平均較治療前降低，TC、FIB和PLT水平較治療前升高，且觀察組治療后上述指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組臨床緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示采用HLH-2004方案分層治療能更大程度的改善患兒高脂血癥癥狀，提高臨床緩解率。

HPS是一種發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的疾病，免疫缺陷、感染以及藥物等因素導(dǎo)致的免疫異常是該病發(fā)生和發(fā)展的重要影響因素[13]。HPS的主要病理改變?yōu)榻M織細(xì)胞的過度增殖和活化，導(dǎo)致促炎介質(zhì)的大量分泌，引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”和多臟器損傷[14]。IL-12是由自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分泌的促炎因子。相關(guān)研究顯示，IL-12在HPS患兒血清中水平明顯升高，對(duì)HPS具有較高的診斷價(jià)值，可作為療效判定的指標(biāo)[15]。雷偉娟等[16]研究顯示，HPS患兒存在外周血輔助性T細(xì)胞(Th)17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)免疫失衡，Th17/Treg與IL-6、IL-10水平、疾病嚴(yán)重程度之間具有一定的相關(guān)性，因此，IL-6、IL-10水平可間接反映HPS患兒的病情變化情況，對(duì)診斷及療效判定具有參考意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后炎癥因子IL-6、IL-10和IL-12水平較治療前降低(P<0.05)，且低于對(duì)照組治療后(P<0.05)，表明HLH-2004方案分層治療可有效減輕HPS患兒的全身炎癥反應(yīng)。

綜上所述，HLH-2004方案分層治療可改善HPS患兒的高脂血癥，減輕患兒全身炎癥反應(yīng)，提高臨床緩解率。