非小細(xì)胞肺癌患者血清 ProGRP、NSE、CEA水平變化及其與化療心臟毒性及預(yù)后的關(guān)系

吳 麗，王海榮，楊 鮮，李 娜

四川省遂寧市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川遂寧 629000

肺癌是目前臨床中較為常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致患者死亡的主要疾病之一[1]。研究數(shù)據(jù)顯示，目前我國新發(fā)肺癌病例約120萬，患者總體生存率約為15%[2]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%以上，大多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期[3]。隨著對(duì)化療藥物研究的不斷進(jìn)展，NSCLC的療效取得了很大進(jìn)步。一般情況下，NSCLC患者接受化療時(shí)間過長可引起心臟毒性，化療藥物的心臟毒性監(jiān)測主要通過評(píng)估患者超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)[4]。但也有學(xué)者指出，除超聲心動(dòng)圖外，還可采用多種指標(biāo)對(duì)NSCLC化療患者可能出現(xiàn)的心臟毒性進(jìn)行預(yù)測[5]。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)是目前臨床廣泛應(yīng)用的評(píng)估肺癌患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，但其在NSCLC化療患者心臟毒性評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，以及與患者預(yù)后的關(guān)系少有報(bào)道?；诖耍狙芯窟x擇本院收治的行化療的NSCLC患者作為研究對(duì)象，分析患者血清 ProGRP、NSE、CEA的水平變化，以及其對(duì)患者化療過程中心臟毒性的預(yù)測及預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年1月至2018年1月收治的89例NSCLC患者作為觀察組，其中男47例，女42例；年齡33～78歲，平均(57.39±8.36)歲。選擇同期80例肺部炎性病變患者作為對(duì)照組，其中男41例，女39例；年齡31～79歲，平均(58.12±9.02)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理診斷為NSCLC；(2)符合MVP方案化療指征；(3)術(shù)后分期為Ⅱ期、ⅢA期；(4)卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)≥90分；(5)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有化療或放療史；(2)聽、說、讀、寫及認(rèn)知功能障礙；(3)治療依從性差；(4)合并其他因素誘發(fā)的心臟疾?。?5)臨床資料缺失或要求退出本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1化療方法 觀察組患者依照病情采用MVP方案進(jìn)行治療，MVP方案：第1天靜脈滴注6～8 mg/m2絲裂霉素，第1、8天靜脈滴注3 mg/m2長春地辛，第3、4天靜脈滴注50 mg/m2順鉑，3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.2.2檢測方法 對(duì)照組入院后采集空腹靜脈血，觀察組在治療結(jié)束后采集空腹靜脈血，離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組研究對(duì)象血清ProGRP、NSE、CEA水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，試劑盒均購自羅氏公司。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)比較觀察組與對(duì)照組血清ProGRP、NSE、CEA水平。(2)對(duì)觀察組患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，由超聲科醫(yī)師對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判讀，評(píng)估患者心臟毒性情況[6]，比較化療過程中出現(xiàn)與未出現(xiàn)心臟毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平。(3)對(duì)觀察組患者均隨訪36個(gè)月，記錄患者術(shù)后生存情況，比較存活患者與死亡患者血清ProGRP、NSE、CEA水平。(4)分別以觀察組患者血清ProGRP、NSE、CEA水平均值為界，比較血清ProGRP、NSE、CEA高表達(dá)與低表達(dá)患者的生存情況。(5)分析血清ProGRP、NSE、CEA對(duì)NSCLC化療患者心臟毒性的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對(duì)照組血清ProGRP、NSE、CEA水平比較 觀察組血清ProGRP、NSE、CEA水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組血清ProGRP、NSE、CEA水平比較

2.2出現(xiàn)與未出現(xiàn)心臟毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較 超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，觀察組化療過程中出現(xiàn)心臟毒性的患者18例，未出現(xiàn)心臟毒性的患者71例。出現(xiàn)心臟毒性的患者血清ProGRP、NSE、CEA水平明顯高于未出現(xiàn)心臟毒性的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 出現(xiàn)與未出現(xiàn)心臟毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較

2.3不同預(yù)后患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較 隨訪結(jié)果顯示，觀察組存活患者66例，死亡患者23例。死亡患者血清ProGRP、NSE、CEA水平明顯高于存活患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同預(yù)后患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較

2.4不同血清ProGRP、NSE、CEA水平患者生存情況比較 Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，血清ProGRP低表達(dá)患者生存率明顯高于高表達(dá)患者(P<0.05)；血清NSE低表達(dá)患者生存率明顯高于高表達(dá)患者(P<0.05)；血清CEA低表達(dá)患者生存率明顯高于高表達(dá)患者(P<0.05)，見圖1～3。

圖1 不同血清ProGRP水平患者Kaplan-Meier生存曲線

2.5血清ProGRP、NSE、CEA對(duì)NSCLC化療患者心臟毒性的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ProGRP、NSE、CEA預(yù)測NSCLC化療患者心臟毒性的曲線下面積(AUC)均高于0.900，見表4及圖4。

圖2 不同血清NSE水平患者Kaplan-Meier生存曲線

圖3 不同血清CEA水平患者Kaplan-Meier生存曲線

表4 血清ProGRP、NSE、CEA對(duì)NSCLC化療患者心臟毒性的預(yù)測效能

圖4 血清ProGRP、NSE、CEA預(yù)測NSCLC化療患者心臟毒性的ROC曲線

3 討 論

多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期，難以治愈，因此預(yù)后較差[7-8]。有效評(píng)估患者病情，有助于采用合理的措施進(jìn)行干預(yù)，從而提高患者的治療效果。血清腫瘤標(biāo)志物具有檢測方便、高效、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，在評(píng)估肺癌患者治療效果及預(yù)后情況中具有較高的應(yīng)用價(jià)值[9]。

癌癥患者在采用化療藥物治療時(shí)易出現(xiàn)不同程度的心臟毒性，對(duì)患者的長期預(yù)后和治療耐受性造成不同程度的影響[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，采用鉑類藥物對(duì)癌癥患者進(jìn)行化療時(shí)極易增加患者的心臟負(fù)擔(dān)[11]。化療藥物導(dǎo)致患者出現(xiàn)心臟毒性的機(jī)制主要與自由基水平升高引起的脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)，患者細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA受到化療藥物陽離子代謝物的影響而受損，并直接影響心臟蛋白代謝過程，誘發(fā)患者心臟傳導(dǎo)性和興奮性異常[12]。紫衫烷類藥物在應(yīng)用過程中極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性心肌梗死、心包炎、心肌炎、心律失常、慢性心肌病等病理性改變，但紫衫烷類、鉑類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的化療藥物，因此早期評(píng)估患者化療過程中出現(xiàn)的心臟毒性并采取積極的干預(yù)措施具有十分重要的意義[13]。超聲心動(dòng)圖檢查顯示，左心室射血分?jǐn)?shù)降低往往提示化療患者出現(xiàn)心臟毒性，且患者可能出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的心功能損傷[14]。

ProGRP是人體內(nèi)的一種分泌性肽，是目前公認(rèn)的肺癌生物標(biāo)志物之一，與肺癌患者病理類型有關(guān)。因此，可通過檢測血清ProGRP水平對(duì)肺癌患者的病情進(jìn)行評(píng)估。本研究中，觀察組血清ProGRP水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示ProGRP與NSCLC的發(fā)生有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，多數(shù)肺癌患者隨著病情進(jìn)展或并發(fā)癥的出現(xiàn)血清ProGRP水平呈現(xiàn)明顯升高，當(dāng)患者進(jìn)行有效化療后血清ProGRP水平可降低[15]。本研究中，出現(xiàn)心臟毒性的患者血清ProGRP水平明顯高于未出現(xiàn)心臟毒性的患者(P<0.05)，死亡患者血清ProGRP水平明顯高于存活患者(P<0.05)，提示血清ProGRP水平與NSCLC患者預(yù)后及化療過程中出現(xiàn)的心臟毒性有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清ProGRP低表達(dá)的NSCLC患者生存率明顯高于高表達(dá)患者(P<0.05)，提示可通過檢測血清ProGRP水平評(píng)估患者生存情況。肺癌患者體內(nèi)可出現(xiàn)大量NSE的合成和分泌，因此NSE也是診斷肺癌特異度和靈敏度較高的生物標(biāo)志物之一。CEA是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的廣譜腫瘤標(biāo)志物之一，常用于肺癌的早期診斷、復(fù)發(fā)預(yù)測，有研究指出，隨著患者病情加重，其體內(nèi)CEA水平也隨之升高[16]。本研究中，觀察組血清CEA、NSE水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示CEA、NSE與NSCLC的發(fā)生有關(guān)。同時(shí)，出現(xiàn)心臟毒性的患者血清CEA、NSE水平明顯高于未出現(xiàn)心臟毒性的患者(P<0.05)，死亡患者血清CEA、NSE水平明顯高于存活患者(P<0.05)，提示血清CEA、NSE水平與NSCLC患者預(yù)后及化療過程中出現(xiàn)的心臟毒性有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA、NSE低表達(dá)的NSCLC患者生存率明顯高于高表達(dá)患者(P<0.05)，提示可通過檢測血清CEA、NSE水平評(píng)估患者生存情況。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ProGRP、NSE、CEA預(yù)測NSCLC化療患者心臟毒性的AUC均高于0.900，具有較高的預(yù)測價(jià)值，可指導(dǎo)臨床診療。

綜上所述，NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平升高與其預(yù)后不佳及化療過程中出現(xiàn)的心臟毒性有關(guān)，檢測其水平可對(duì)患者進(jìn)行有效的預(yù)后評(píng)估，并可用于預(yù)測患者化療過程中心臟毒性的發(fā)生，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。