經皮心臟自主神經射頻消融術治療心房顫動的研究進展

王建龍，段大為，劉博江，王赟赟，蘇 斌，劉迎午

心房顫動（簡稱房顫）是心內科甚至是整個臨床中最常見的心律失常之一；發(fā)病機制主要是由于心房主導的折返環(huán)引發(fā)了相關問題，最終導致了心房律的紊亂。雖然非器質性心臟疾病也會引發(fā)房顫發(fā)生，但是仍然發(fā)生在眾多器質性心臟疾病之中。對于它引起的嚴重并發(fā)癥，如動脈栓塞、心力衰竭和腦栓塞，嚴重地威脅了全球人民健康甚至是生命。因此，對于房顫的治療至關重要。眾所周知，射頻消融是治療房顫的最佳方案，其中肺靜脈或左心房與肺靜脈交界處是射頻的主要部位。同時研究也顯示，房顫折返環(huán)的發(fā)生機制與心臟相關的自主神經活動存在著非常密切的關系。自主神經系統(tǒng)主要涵蓋迷走神經和交感神經，二者之間既存在聯系又存在復雜關系。最新研究顯示，自主神經的失衡可能是引發(fā)房顫出現的一個至關重要的因素。刺激與消融這兩種神經，能夠改變其電生理活性，對心律失常的發(fā)生起到抑制或誘發(fā)的作用，但兩種神經系統(tǒng)關聯的房顫發(fā)生和維持的作用機制尚不明確，需要做進一步的深入研究。筆者從自主神經的解剖基礎、作用機制、臨床現狀及相關研究進展等作出闡述。

1 心臟自主神經支配與解剖基礎

心臟自主神經系統(tǒng) （cardiac autonomic nervous system，CNAS）一共可分為兩類。第一類是內源性自主神經系統(tǒng)（intrinsic cardiac autonomic nervous system，ICNAS），主要是由位于心臟的表面、主要血管附屬的神經節(jié)叢（ganglionated plexi，GP）及彼此相互連接GP的神經纖維共同構成，其中有3個GP最為重要，包括下腔靜脈神經叢（inferior vena cava ganglionated plexi，IVC-LA GP）、右肺靜脈神經叢（right pulmonary vein ganglionated plexi，RPV GP）及上腔靜脈和主動脈根部的神經叢（superior vena cava-aortic opening ganglionated plexi，SVC-Ao GP）。第二是外源性自主神經系統(tǒng)（ectogenic cardiac autonomic nervous system，ECNAS），主要由腦干和迷走-交感神經干構成。眾所周知，心臟是由于豐富的GP所支配著，而這些神經的神經節(jié)細胞分布心臟的外部或者內部多個部位，因此這些神經系統(tǒng)對于心律失常的發(fā)生和心臟的功能都至關重要[1]。

ECNAS主要由迷走神經和交感神經共同組成，主要作用是介導神經系統(tǒng)和心臟之間的連接纖維[2]。對于心臟迷走神經而言，主要起源于延髓的疑核部分，其中對于此神經來說主要分為迷走神經后、上、中和下支。在主動脈與上腔靜脈之間的脂肪墊（fat pad，FP）內匯集了大部分的迷走神經纖維，之后通過纖維傳到竇房結（sinoatrial node，SAN）和房室結（atrioventricular node，AVN）。對于迷走神經纖維來說，大部分都分布在心房內，只有小部分分布在心室內。此外，對于源自胸段和頸段的脊髓自主神經主要組成了交感神經纖維。這些自主神經節(jié)包括頸上神經節(jié)、星狀神經節(jié)（stellate ganglion，SG）和胸神經節(jié)，其中SG是作為主要的心臟支配。這些神經節(jié)的細胞體中，絕大多數節(jié)后交感神經元的軸突形成上、中、下3條神經，并通過數個動脈走行，經過復雜步驟到達心臟需要的位置。

眾所周知，除了外源性心臟神經，心臟還有眾多的ICANS。而ICANS最主要的部分是神經纖維進入心臟的心包部分，其中房性心律失常與眾多分布于心臟的ICANS密切相關。許多研究進展顯示，ICANS已經形成了獨有的神經網絡，對于分布于心臟的FP的GP來說密切聯系著周圍神經。研究進一步顯示自律性最高的SAN是受右心房神經節(jié)支配著，而AVN是受下腔靜脈心房神經節(jié)支配著，另外一個具有較多自主神經的GP區(qū)域是肺靜脈與左心房交界區(qū)。

2 心臟自主神經系統(tǒng)作用機制

對于迷走神經纖維來說，節(jié)前和節(jié)后神經元均是膽堿能神經，其軸突末梢釋放的遞質均屬于乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）[3]。而對于交感神經纖維來說，其節(jié)前神經元的情況與迷走神經相同，但節(jié)后神經元卻為腎上腺素能神經元，所以其軸突末梢釋放的遞質就變成了去甲腎上腺素[2]。研究顯示對于大多數的神經叢來說，它們是具備著腎上腺能和膽堿能神經成分，其中位于心房與肺靜脈交界處密度最高。

心臟表面的GP及所支配的節(jié)后神經纖維（包括腎上腺能和膽堿能）共同構成了ICANS。對于ICANS來說，本身就是一個完整的系統(tǒng)，同時也是外源性自主神經發(fā)揮作用的中間體。各個GP之間存在著相互聯系。有研究顯示，在交感神經和迷走神經末梢上分別存在著兩種受體，前者是M型膽堿能受體，后者是α腎上腺能受體。對于交感神經末梢釋放的神經遞質（去甲腎上腺素）會作用于α腎上腺能受體，使另外一種神經釋放的神經遞質明顯減少；而迷走神經末梢釋放的神經遞質（Ach）會作用于M型膽堿能受體，同樣的也會使另外一種神經末梢釋放的神經遞質明顯減少?？梢?，不管是交感神經還是迷走神經均會通過神經遞質釋放，使得對心臟的整體活動出現相互拮抗的情況。此外，研究顯示交感神經和迷走神經作用時強度并不等同，迷走神經的作用比交感神經作用強。此外，兩者在心房并沒有明顯的優(yōu)勢分布，所以不論在細胞或者組織水平是共存的。因此，在消融中試圖單獨去除迷走神經或者交感神經的系統(tǒng)是不可能的。

早前研究提出關于心臟電生理調控方案——微腦理論。該理論研究顯示，在無ECNAS的調整之下，ICNAS仍然存在著多條通路來調節(jié)著心臟生理功能變化。第一分為四部分傳輸，首先心臟化學或者機械感受器出現變化，通過傳入神經元群進一步傳遞至局部環(huán)路神經元群，最終作用于心臟。第二分為五部分傳輸，首先也是同樣感受器出現變化，通過傳入神經元群進一步傳遞至局部環(huán)路神經元群，并再次通過交感傳出神經元群到達心臟部位。第三同樣分為五部分傳輸，但不同于第二的是通過副交感傳出神經元群到達心臟?？梢?，正是因為這些感受器、傳入神經、局部神經環(huán)路及傳出神經等的作用，才能使神經遞質的傳輸維持整個心臟各個功能的運作。但是，ECNAS不會孤立于ICNAS而分別單獨存在。當ECNAS存在時，它會與ICNAS共同調控整個心臟電生理功能，并會對ICNAS起到抑制作用。可見ICNAS就成為了整個自主神經系統(tǒng)調控心臟整個電生理功能的中轉站，并與ECNAS功能維護著心臟的整體微環(huán)境。

3 心臟自主神經系統(tǒng)與房顫

眾所周知，在房顫發(fā)生機制中傳統(tǒng)的折返機制占有最主要的位置，但由于近些年來的研究顯示，分別提出房顫致房顫理論、鈣離子觸發(fā)學說及章魚假說等，使得自主神經系統(tǒng)在房顫發(fā)生與維持中的作用受到了電生理界內越來越多的重視。其中對于房顫發(fā)生的重要機制中，包括自主神經重構（或者過度支配、分布不均）和副交感與交感神經失平衡（或者自主神經張力異常）最為主要[4，5]。對于心房自主神經重構，主要涵蓋了自主神經在心房分布、張力及神經元數目等情況，一方面神經重構可以引起軸突末端神經遞質釋放的異常，從而改變離子通道狀態(tài)；另一方面神經重構可以通過對SAN和AVN兩者的支配從而影響心率及心室肌的變化。研究進一步證實通過上述情況，均會增加房顫的易感性。

此外，很早就有研究顯示自主神經系統(tǒng)與房顫的發(fā)生和發(fā)展存在著相關性，并通過Holter測定心率變異性得出自主神經張力異常是由于兩種神經（交感神經和副交感神經）失平衡導致。同樣研究顯示經常被應用觸發(fā)房顫的動物模型，是通過刺激哺乳動物頸部的迷走神經來誘導房顫發(fā)作[6]。因此，通過實驗得出刺激迷走神經后會使心房肌的動作電位時程出現改變，從而導致心房有效不應期（effective refractory period，ERP）縮短，并且心房內部的傳導速度出現減慢，所以會創(chuàng)造出有利于維持房顫的電生理條件。此外，對于交感神經來說，可以顯著地影響SAN、AVN的自律性與傳導。根據上述研究迷走神經情況，同樣的刺激交感神經也可以引起心房整體的ERP變化。研究證實在房顫發(fā)作的過程中，刺激交感神經后會觸發(fā)心房部位的異位活動，進一步形成折返從而促進房顫的發(fā)生。但是交感神經對于房顫的發(fā)生，可能更多的是由于心房ERP的空間離散度增大所致。

國外進行了眾多關于自主神經系統(tǒng)的研究，發(fā)現對GP不論采用電刺激方法還是直接注入膽堿類藥物，均會使肺靜脈周圍區(qū)域的異位興奮性出現顯著增加，并且隨著刺激強度的變化，心房和肺靜脈的ERP離散度增加、ERP縮短，從而使房顫容易出現，但將GP消融后卻能夠抑制以上情況的發(fā)生。所以對于上述情況闡述了房顫的一種學說——“肺靜脈”局灶，進一步得出真正的原因是自主神經系統(tǒng)興奮性的增加，而源于肺靜脈等局灶部分只能說明是一種表面現象。因此，得出肺靜脈被隔離后內部興奮活動的消失是由于位于環(huán)肺靜脈消融部位的GP被破壞所導致的。

在臨床的病例中也發(fā)現，存在兩種類型的房顫：第一是交感型房顫，這類患者尤其是在運動或者情緒激動后誘發(fā)，并且發(fā)作時間多數在白天，應用β受體阻斷劑等藥物有效；第二是迷走型房顫，這類患者尤其是在飲酒或者進餐后出現，并且發(fā)作時間多見于夜間，多見于年輕的人群，對于此類患者應用阿托品等抗膽堿能藥物治療有效。因此同時大量實踐研究顯示房顫的發(fā)生甚至維持與自主神經系統(tǒng)密切相關。

4 消融心臟自主神經系統(tǒng)治療房顫

房顫的發(fā)生其實主要是由于肺靜脈去極化導致的，所以肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PVI）的方案就成為治療房顫的根本。環(huán)肺靜脈電隔離術（circumferential pulmonary vein isolation，CPVI）（也就是肺靜脈線性的消融）是消融了最集中區(qū)域心臟GP，也成為了電生理醫(yī)生最為常用治療房顫的首選方法[7]。但是對比單一CPVI和藥物，手術的成功率并沒有大大增長?？梢妴渭兊氖中g治療還不足以達到長期維持竇性心律的情況。眾多研究進一步發(fā)現肺靜脈周圍GP消融術，可以作為一種輔助或者獨立的手術形式來治療陣發(fā)或者長期房顫[8]。有研究顯示，相比較獨立一種術式，對于應用GP消融術聯合CPVI，2年房顫沒有復發(fā)率可以高達74%。對于打破房顫的維持機制既要從傳導的途徑又要從源頭方面共同阻擊，才能有效地破壞房顫長期維持的病灶。另外對于外源性心臟GP消融方法也非常多，包括對于頸迷走神經、頸動脈竇壓力感受器、SG、腎去交感神經、脊神經及正中神經等[9]。

首先對于迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）影響來說，有學者認為，VNS對于房顫的發(fā)生及抑制來說是一把“雙刃劍”[10]。其中一些研究顯示，對于高強度的VNS來說，可以顯著地影響房顫的發(fā)作；此后進一步進行大量研究顯示低強度的VNS卻可以抑制房顫的發(fā)生，而不會增加房顫的發(fā)生率[11]。那么對于低強度刺激閾值如何界定呢？對于能引起竇性心率下降或者房室傳導阻滯的最低刺激電壓定義為閾值電壓，那么低強度刺激則可以定義為此閾值的50%。

對于應用雙側迷走神經刺激（low level vagus nerve stimulation，LL-VNS）來說，研究顯示它可以抑制甚至是逆轉心房快速起搏引起的心臟電重構（尤其是心房），同時也可以抑制膽堿能神經過度激活從而進一步減少房顫的誘發(fā)[2]。此外，國外一些研究利用犬進行組織研究，顯示通過LL-VNS可以使SG內神經細胞減少，并證實也可以使離子通道上調并增加對細胞膜的表達，這些改變可以促進這些細胞超極化并從而能夠減少神經元放電的頻率，所以通過上述改變起到抗心律失常（尤其是房顫）作用[12]。另外一些研究將LLVNS用于臨床研究，證實了VNS對房顫的影響呈強度（高或者低）依賴性，從而可以成為治療房顫的有效手段[13]。此外，對于頸動脈竇刺激研究顯示，不同強度的刺激都會對心房的電生理情況發(fā)生改變，尤其低強度的刺激同樣影響左心房ERP改變并對心房快速起搏時電重構發(fā)生影響；對于低強度的頸動脈竇刺激具有抗房顫的作用，并能夠抑制心臟外和心臟內在神經中的交感神經部分[14]。

其次，眾多研究顯示通過刺激脊髓神經也可能成為治療房顫的新方法之一[15]。有一些對脊神經電刺激進行的研究[16]，應用犬建立模型并記錄電活動顯示，使房顫及房性心動過速（簡稱房速）區(qū)域顯著減少；近些年研究顯示，應用電刺激脊髓神經能夠明顯誘發(fā)心房ERP的改變，從而抑制了因快速心律失常所誘發(fā)的房顫發(fā)生；此外相關研究也顯示通過降低SG等活性從而起到抑制自主神經重構，并提出調節(jié)神經生長因子、鉀通道的表達等情況可能是阻止自主神經重構的潛在機制。

上述研究也提及了SG的情況，那進一步研究顯示它是交感神經支配心臟的關鍵神經通路之一，進一步影響著心臟SAN、AVN、心室和心房的整體功能[17]。在功能上歸屬于交感神經節(jié)，并且相關研究顯示左側SG的功能較右側存在優(yōu)勢。進一步刺激SG左側或者右側均可明顯提高房顫的誘發(fā)率，對于兩者來說均會影響有效不應期離散度增大，但左側會導致左側肺靜脈和左心房ERP縮短，而右側只會導致右心房ERP縮短，從而共同誘發(fā)房顫發(fā)作。然而，當SG離斷后這些變化均會消失。早前一些研究顯示冷凍消融治療左側迷走神經或者SG均可抑制陣發(fā)性房顫的發(fā)生，雖然不能完全地抑制持續(xù)性房顫，但至少也能推遲其進展。最近一項臨床研究是以陣發(fā)性房顫患者為主要對象[18]，研究者利用藥物（利多卡因）進行抑制SG，從而得出無論左側還是右側阻滯后均會使房顫的發(fā)生率顯著降低。

眾所周知，難治性高血壓的患者可以應用經導管行腎臟交感神經消融技術治療，同時相關研究顯示此類治療技術對交感神經調節(jié)也有一定阻斷作用，但是否可以輔助性治療房性心律失常或者房顫的發(fā)生仍然需要進一步探索。近期有學者進行了一項隨機多中心研究[19]，將138例伴有房顫和交感神經過度驅動征象的高血壓患者按等比例方式隨機分組，患者應至少使用兩種抗高血壓藥物，交感神經過度驅動征象包括肥胖、運動引起的血壓升高、明顯的白大褂高血壓、住院或發(fā)熱引起的房顫、心動過速引起的房顫和糖尿病，并分為PVI組和聯合腎臟交感神經消融組，通過1年的隨訪，闡明在PVI基礎上的去腎交感神經術（renal sympathetic denervation，RDN）能減少房顫復發(fā)。因此，結合既往眾多研究得出，對于腎臟神經（尤其是腎交感傳出神經）消融能夠降低腎去甲腎上腺素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，這對預防和治療房顫的出現至關重要。而對于消融傳入神經來說，會導致中樞神經系統(tǒng)的反饋效應明顯減少，從而達到阻斷傳入的交感神經活性。

最后，對于正中神經來說，其分布于手和上肢前臂的肌肉或者皮膚中，并由頸部與胸部神經纖維所構成。既往有研究顯示交感神經的效應也能被正中神經刺激所抑制，從而達到降低心臟的交感神經沖動，甚至對室性心動過速等惡性心律失常的發(fā)生起到抑制作用。最近，相關研究顯示利用心房快速起搏建立犬的房顫模型并分為4組[20]，探究房顫受正中神經刺激的影響及其發(fā)生機制，該研究首次證實了正中神經刺激能夠抑制房顫甚至是心房的電重構，其中對于發(fā)作的機制可能是與膽堿能抗炎通路存在相關關系。

5 總結

在房顫的發(fā)生、發(fā)展及維持中，CNAS的作用越來越重要，其中涵蓋了迷走與交感神經兩種獨有的形式，此外還有傳入、局部回路及傳出神經元等。這些自主神經系統(tǒng)主要由于相互依賴并且錯綜復雜的正負反饋網絡共同所構成的。進而上述多種治療方法對心臟神經系統(tǒng)進行干預，調節(jié)了CNAS平衡，從而起到了抑制心房肌電重構，進一步使房顫的發(fā)生情況大大降低。最近一些研究主要圍繞著對自主神經系統(tǒng)多個方面進行刺激甚至消融，然而自主神經系統(tǒng)對房顫影響的綜合機制等情況尚不能完全闡述。因此，隨著國內外研究的不斷深入，自主神經網絡的調控可能為房顫患者治療提供了新的方法和思路，也是該領域下一步的研究目標。