利用水凝膠遞送CAR-T細胞可治療實體瘤

據(jù)Grosskopf AK 2022年4月8日[Sci Adv，2022，8（14）：EABN8264-EABN8264.]報道，美國斯坦福大學的研究人員開發(fā)出一種經(jīng)過基因修飾的增強免疫細胞——嵌合抗原受體（CAR）T（CAR-T）細胞——的“攻擊力”的遞送方法。他們將CAR-T細胞和專門的信號蛋白添加到有生物組織相容性的水凝膠中，然后將水凝膠注射到腫瘤旁邊。該水凝膠在體內提供了一種臨時的炎性微環(huán)境（inflammatory niche），CAR-T細胞增殖和激活以準備對抗癌細胞。該水凝膠不斷分泌出激活的CAR-T細胞，以便時刻攻擊腫瘤細胞。

當前，前沿癌癥治療方法的CAR-T細胞遞送對諸如白血病之類的一系列血液惡性病很有效，令人興奮，但在治療實體瘤方面卻很少成功。

斯坦福大學研究人員分析相關CAR-T細胞遞送治療研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細胞領域的很多研究工作都集中在如何制造更好的細胞本身，但對如何使細胞在體內更有效卻關注得很少。因此，他們針對后者開展研究。

目前，靜脈輸注是CAR-T細胞的主要給送模式。在這種方法中，CAR-T細胞進入血液并流經(jīng)整個身體。但是，這種方法對于治療實體瘤并不理想，因為實體瘤通常很致密，存在于特定的位置，并且有躲避和抵御免疫細胞的防御措施。為了強有力地激活CAR-T細胞以根除腫瘤，這些細胞必須長期暴露在高濃度的專門信號蛋白中。這些稱為細胞因子的蛋白指示CAR-T細胞迅速增殖并準備摧毀腫瘤。然而，如果通過靜脈滴注進行全身性遞送，發(fā)起有效攻擊所需的細胞因子數(shù)量將對身體的其他部分產(chǎn)生毒副作用。為此，他們開發(fā)出一種水凝膠，它可以在腫瘤附近暫時容納細胞因子和CAR-T細胞。這些細胞在注射到體內的水凝膠中生長和增殖，并不斷被釋放出來，攻擊癌細胞生長。

可注射的水凝膠為共同遞送CAR-T細胞和細胞因子產(chǎn)生局部炎性微環(huán)境，以改善實體瘤治療。該水凝膠由水和兩種成分——一種在植物中發(fā)現(xiàn)的十二烷基修飾的羥丙基甲基纖維素（dodecyl-modified hydroxypropyl methylcellulose,HPMC-C12）聚合物和可生物降解的納米顆粒組成，因而也被稱為聚合物-納米顆粒水凝膠（polymer-nanoparticle hydrogel，PNP水凝膠）。當混合在一起時，這兩種成分可緊密結合在一起，但也很容易被撕扯開。這種水凝膠的網(wǎng)狀結構足以防止微小的細胞因子流出。同時這種網(wǎng)狀結構的連接適宜CAR-T細胞穿過，并在準備攻擊癌細胞時掙脫下來。

在確定了提供癌癥治療的最佳水凝膠配方后，研究人員在患有腫瘤的小鼠身上進行了測試。結果發(fā)現(xiàn)，所有注射了含有CART細胞和細胞因子的水凝膠的實驗小鼠在12 d后無瘤生存；而水凝膠中只有CAR-T細胞的實驗，一些小鼠的腫瘤消失得更慢或根本沒有消失；通過靜脈滴注或在生理鹽水中而不是在水凝膠中提供這種治療，對腫瘤的治療效果更差。此外，水凝膠并沒有在小鼠體內誘發(fā)不良的炎癥反應，而且它在幾周內于小鼠體內完全降解。研究人員還嘗試在遠離腫瘤生長的小鼠身體另一側注射含有CAR-T細胞和細胞因子的水凝膠。結果所有小鼠體內的腫瘤仍然消失了，盡管它花的時間是在腫瘤附近注射時的2倍。