研究發(fā)現(xiàn)STING蛋白的一個(gè)新的結(jié)合位點(diǎn)

據(jù)Lu D 2022年4月6日（Nature，2022 Apr 6.Doi：10.1.38/s41586-022-04559-7.）報(bào)道，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員對(duì)一種通常被稱(chēng)為STING的關(guān)鍵免疫蛋白進(jìn)行近原子分辨率成像時(shí)發(fā)現(xiàn)它的一個(gè)以前未被認(rèn)識(shí)的結(jié)合位點(diǎn)，該結(jié)合位點(diǎn)似乎對(duì)發(fā)起免疫攻擊至關(guān)重要。這些研究結(jié)果可能會(huì)帶來(lái)操縱STING的新方法，以促進(jìn)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)或阻止它在自身免疫性疾病中的作用。

STING是先天免疫系統(tǒng)的核心部分，而先天免疫系統(tǒng)是對(duì)抗病毒、細(xì)菌和癌癥的第一道防線。cGAS傳感蛋白如果檢測(cè)到細(xì)胞中外來(lái)DNA，它會(huì)產(chǎn)生環(huán)狀GMP-AMP（cGAMP）的信使分子，激活了STING。接著，STING啟動(dòng)了幾個(gè)信號(hào)通路，刺激炎癥分子和化學(xué)信號(hào)的產(chǎn)生，從而促使細(xì)胞清理廢棄物以消滅入侵者。

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心與Zhang實(shí)驗(yàn)室和Bai實(shí)驗(yàn)室先前合作，用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）首次拍攝到STING結(jié)構(gòu)圖。盡管他們闡明了控制STING活性的一些基本機(jī)制，但是這種蛋白究竟是如何轉(zhuǎn)換為活性形式的仍不清楚。為了回答這個(gè)問(wèn)題，Zhang實(shí)驗(yàn)室和Bai實(shí)驗(yàn)室將純化的STING蛋白與cGAMP混合，并使用冷凍電子顯微鏡對(duì)所產(chǎn)生的產(chǎn)物進(jìn)行成像。結(jié)果觀察到較少的活化STING分子，而且那些存在的活化STING分子也是不穩(wěn)定的。為了增加可用于成像的活化STING的數(shù)量，研究人員加入了化合物53（C53）的研究性藥物，它目前正作為STING激活劑進(jìn)行抗癌治療的測(cè)試。C53被認(rèn)為與cGAMP結(jié)合在STING上的同一位點(diǎn)。cGAMP和C53的組合使用產(chǎn)生了明顯更多的活化STING分子。但是當(dāng)研究人員在低溫電子顯微鏡圖片上尋找C53時(shí)，發(fā)現(xiàn)它的結(jié)合位置與cGAMP完全不同，在STING分子的另一端。

這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的活化STING的結(jié)合位點(diǎn)完全出乎意料。他們稱(chēng)它為“隱性口袋（cryptic pocket）”，因?yàn)樗坪跏窃趯?duì)C53作出反應(yīng)時(shí)形成的。當(dāng)C53不存在時(shí)，沒(méi)有證據(jù)表明這個(gè)位點(diǎn)存在。STING似乎需要cGAMP和C53才能被強(qiáng)烈和穩(wěn)定地激活，這一事實(shí)表明，細(xì)胞中可能存在一種類(lèi)似于C53的未知分子以發(fā)揮同樣的作用。