噬菌體組合療法有望治療炎癥性腸病

據(jù)Federici S 2022 年8 月4 日[Cell，2022，185（16）：2879-2898.e24.]報道，以色列雷霍沃特魏茨曼科學(xué)研究所Elinav E 和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了最有效的噬菌體組合，該組合包含5 種噬菌體，在試管中抑制Kp 菌株，以及在小鼠炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）模型中，這種噬菌體組合減輕了炎癥和組織損傷。

應(yīng)用噬菌體療法的最大問題是細(xì)菌和噬菌體之間存在著一場持續(xù)的對抗競賽。 如果針對一種細(xì)菌提供單一的噬菌體，該細(xì)菌很可能會非常迅速地產(chǎn)生抵抗性。

IBD 包括一組影響世界上數(shù)百萬人的腸道慢性炎癥疾病。 雖然IBD 的病因仍不清楚，但以前的研究已表明，腸道中的某些細(xì)菌與這種疾病有關(guān)。人們已經(jīng)嘗試使用抗生素來治療IBD，但這些療法不夠特異性或有效?？股卦跉⑺滥c道致病細(xì)菌的同時也殺死了有益細(xì)菌，可能會造成不良影響，并產(chǎn)生抗生素耐藥菌。

研究人員利用噬菌體作為一種精確的武器來抑制一組促成IBD 的腸道共生菌株。 這種新模式有可能被開發(fā)出來，并應(yīng)用于應(yīng)對其他一些與IBD 相關(guān)的細(xì)菌，以及與包括肥胖癥、糖尿病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的其他疾病有關(guān)的共生菌。

Elinav E 團(tuán)隊與一組國際科學(xué)家和魏茨曼科學(xué)研究所附屬的噬菌體療法公司BiomX Ltd 合作， 比較了537 例IBD 患者與法國、以色列、美國和德國的隊列研究中的健康對照者的腸道微生物群組成。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管IBD 患者在地理、種族和飲食方面存在差異，但他們的腸道中往往富含一組肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）菌株，尤其是那些正在經(jīng)歷疾病發(fā)作的患者。 當(dāng)把Kp 移植到小鼠體內(nèi)時，小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的腸道炎癥和組織損傷，這表明這些Kp 菌株可能導(dǎo)致IBD 的惡化。

隨后研究人員從環(huán)境樣本中掃描并分離出數(shù)千種噬菌體。 確定了大約40 種似乎對造成IBD 的Kp 菌株——包括已經(jīng)產(chǎn)生噬菌體抵抗性的Kp 菌株——有效的噬菌體。

研究人員在不同組別中測試了這些噬菌體，作為應(yīng)對造成IBD 的Kp 菌株的潛在組合療法。在這些噬菌體組合中，每種噬菌體使用不同的受體進(jìn)入細(xì)菌，并通過不同的機制殺死它們。 即使這種細(xì)菌發(fā)生突變，使它們的一個受體產(chǎn)生抵抗性，也會有后備措施。 一種有效的噬菌體組合設(shè)計可以防止噬菌體抵抗性的細(xì)菌形成和傳播。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)了最有效的噬菌體組合，該組合包含5 種噬菌體，在試管中抑制Kp 菌株，以及在小鼠IBD 模型中，這種噬菌體組合減輕了炎癥和組織損傷。

對18 例健康志愿者的1 期臨床試驗中測試了這種噬菌體組合中的2 種代表性噬菌體。 結(jié)果表明，當(dāng)與抗酸劑（antacids）一起服用時，這些噬菌體可以在高水平下存活，并在整個胃腸道內(nèi)保持活性，同時不影響周圍的腸道菌群。 這些參與者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)的不良事件。