偏頭痛和緊張型頭痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

顧 宮 綜述，康昊男 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116023；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 大連 116023)

頭痛對(duì)人類來說是一種公共健康問題，而對(duì)于臨床來說是一個(gè)重大挑戰(zhàn)[1]。頭痛在全球有非常高的患病率，每個(gè)人的一生總會(huì)出現(xiàn)一次頭痛的癥狀，其也是臨床上最常見的癥狀之一，尤其是在神經(jīng)內(nèi)科，頭痛患者占其患者總量的2/3[2]。頭痛可能會(huì)干擾到人類的正常工作、社會(huì)和家庭生活，以及許多正常的日?；顒?dòng)。與普通人群相比，頭痛患者情緒和焦慮障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)于慢性頭痛的患者尤其明顯[3]。而當(dāng)頭痛作為一些其他疾病的臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，如蛛網(wǎng)膜下腔出血或頸動(dòng)脈夾層等，有時(shí)甚至危及生命。在急診科，非外傷性頭痛占0.5%～4.5%[4]，對(duì)于這些緊急情況下不明原因的頭痛患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的影像學(xué)檢查及其他輔助檢查，找出病因并對(duì)其進(jìn)行有效治療。頭痛的分類繁多，故其病因、發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜且廣泛的[5]。頭痛的病因主要包括偏頭痛和緊張型頭痛、神經(jīng)精神障礙相關(guān)性頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)五官科疾病、外傷、顱內(nèi)非血管疾病、頸顱血管疾病、感染和藥物等。同時(shí)，眾多學(xué)者對(duì)于不同頭痛的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究，本文僅對(duì)原發(fā)型頭痛中的偏頭痛和緊張型頭痛的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 頭痛疾病的臨床分類及偏頭痛和緊張型頭痛基本情況

頭痛疾病的臨床分類在國(guó)際上已有共識(shí)，現(xiàn)大多都根據(jù)2018年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)頒布的第3版《頭痛疾病的國(guó)際分類》對(duì)頭痛進(jìn)行分類[6]。事實(shí)上，在1988年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)就對(duì)頭痛進(jìn)行了分類，當(dāng)時(shí)頒布的第1版《頭痛疾病的國(guó)際分類》被世界衛(wèi)生組織采納為國(guó)際共識(shí)。1988-2018年間經(jīng)過了多年的檢驗(yàn)技術(shù)和科學(xué)的進(jìn)步，才有了目前的第3版《頭痛疾病的國(guó)際分類》，該國(guó)際共識(shí)指出，頭痛疾病可以被分為3大類：原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛和痛性顱神經(jīng)病變和其他面痛及其他類型頭痛。對(duì)于原發(fā)性頭痛，國(guó)際分類中又細(xì)分為了其類型，具體如下：(1)偏頭痛；(2)緊張型頭痛；(3)三叉自主神經(jīng)性頭痛；(4)其他原發(fā)性頭痛。而繼發(fā)性頭痛就是以病因?yàn)楦鶕?jù)進(jìn)行分類的，如代謝紊亂、感染、體位改變、頭頸部的創(chuàng)傷或血管病變等原因引起的頭痛。一項(xiàng)1990—2016年系統(tǒng)性的回顧性分析結(jié)果顯示[7]，偏頭痛和緊張型頭痛患者在原發(fā)性頭痛患者中占到90%左右。在所有頭痛疾病中，這2種類型也占據(jù)至關(guān)重要的位置[8]。偏頭痛多表現(xiàn)為單側(cè)的搏動(dòng)性頭痛，且伴有畏光、畏聲、惡心或嘔吐。偏頭痛的發(fā)病率在20～24歲的女性和15～19歲的男性中達(dá)到高峰，分別為18.2/1 000(人·年)和6.2/1 000(人·年)。世界衛(wèi)生組織也將偏頭痛列為全球20大致殘?jiān)蛑?，并且認(rèn)為頭痛的流行病學(xué)研究仍需增加[9]。緊張型頭痛被認(rèn)為是一種多發(fā)于雙側(cè)的、非搏動(dòng)性、不伴有畏光或畏聲的慢性頭部壓迫樣或緊束樣的原發(fā)性頭痛。在2016年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)登記的所有疾病原因中，緊張型頭痛是最常見的，共有18.9億人患有此種原發(fā)性頭痛[10]，其會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知和精神壓力產(chǎn)生很大的影響[11]，繼而對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生影響。綜上，對(duì)于偏頭痛和緊張型頭痛進(jìn)行研究是非常必要的，關(guān)于這2種頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，本文將總結(jié)現(xiàn)有的有關(guān)這2種頭痛的發(fā)病機(jī)制。

2 偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

2.1發(fā)作始于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 偏頭痛的最早階段被稱為先兆期，是從中樞神經(jīng)系統(tǒng)開始自發(fā)發(fā)作。一項(xiàng)使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)對(duì)偏頭痛發(fā)作機(jī)制進(jìn)行研究的結(jié)果顯示，當(dāng)打哈欠、疲勞等偏頭痛先兆期癥狀出現(xiàn)時(shí)，一個(gè)特定的腦干區(qū)域被激活：下丘腦后部和外側(cè)區(qū)域及鄰近中腦腹側(cè)被蓋區(qū)[12]。該研究人員將這一個(gè)特定的腦干區(qū)域稱為偏頭痛發(fā)生器。更重要的是，下丘腦與脊柱三叉核和偏頭痛發(fā)生器區(qū)域的功能耦合發(fā)生了變化，盡管腦干與偏頭痛發(fā)生密切相關(guān),但真正的驅(qū)動(dòng)力可能是下丘腦和腦干連接功能的變化。BAHRA等[13]也使用了PET對(duì)服用硝酸甘油誘發(fā)偏頭痛的患者進(jìn)行了成像研究，偏頭痛發(fā)作先兆期腦干背外側(cè)區(qū)被激活，即偏頭痛發(fā)作涉及腦干。MANIYAR等[14]同樣用硝酸甘油觸發(fā)無先兆偏頭痛患者，使他們出現(xiàn)偏頭痛先兆期的先兆癥狀，結(jié)果顯示，在下丘腦后外側(cè)、中腦被蓋區(qū)、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腦橋背側(cè)，以及包括枕葉、顳葉和前額葉皮層在內(nèi)的各種皮層區(qū)域發(fā)現(xiàn)了激活，這些區(qū)域是調(diào)節(jié)感覺刺激強(qiáng)度(如光、聲)、腦血流、傷害感受及皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞興奮的關(guān)鍵。這些區(qū)域的參與可以解釋偏頭痛發(fā)作期間周圍感覺刺激(光、聲、氣味)、皮質(zhì)興奮性的改變及三叉神經(jīng)傷害感受的促進(jìn)或抑制的改變。

2.2基因與離子通道 皮層擴(kuò)散抑制學(xué)說(CSD)可以解釋頭痛的先兆癥狀[15]，其機(jī)制是當(dāng)鉀離子和谷氨酸超過了組織緩沖和清除能力的水平過度釋放到細(xì)胞外空間時(shí)，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞去極化的皮層波緩慢傳播，隨后是長(zhǎng)期的活動(dòng)抑制導(dǎo)致的頭痛。TOLNER等[16]研究將偏頭痛的發(fā)病機(jī)制指向基因，偏頭痛已經(jīng)在研究中被證實(shí)與遺傳因素有關(guān)，但是尚未發(fā)現(xiàn)明確的遺傳機(jī)制。只有家族性偏癱型偏頭痛(FHM)符合孟德爾遺傳學(xué)理論。FHM是一種罕見的單基因常染色體顯性偏頭痛亞型[17]，3個(gè)FHM的基因已經(jīng)被確認(rèn)，即CACNA1A(FHM1)、ATP1A2(FHM2)、SCN1A(FHM3)，上述3個(gè)基因分別編碼電壓門控鈣通道、鈉鉀酶和電壓門控鈉通道的亞單位。所有FHM基因參與編碼離子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)體的亞單位，這些亞單位在神經(jīng)傳遞中發(fā)揮著重要的作用[18]。散發(fā)性偏癱型偏頭痛患者，即沒有家族中第一代或第二代成員患有偏癱型偏頭痛，雖然臨床發(fā)作與家族病例相近，但是FHM基因中只有少數(shù)會(huì)突變。在發(fā)病年齡較早且表現(xiàn)出其他神經(jīng)癥狀的患者中[19]，75%的人CACNA1A和ATP1A2基因發(fā)生突變。所以，F(xiàn)HM基因的鑒定具有重要的臨床意義，這一項(xiàng)鑒定可以增加臨床醫(yī)生診斷的準(zhǔn)確性，并為患者家庭成員的基因檢測(cè)提供幫助。盡管常見形式偏頭痛與偏癱型偏頭痛的臨床特征存在重疊，但是最大規(guī)模的FHM基因在常見多基因偏頭痛患者中表達(dá)的臨床研究中[20]，數(shù)千例偏頭痛患者的150多個(gè)候選離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因中篩選了數(shù)千個(gè)基因變體，結(jié)果都為陰性。所以只存在一種可能：常見形式偏頭痛的疾病風(fēng)險(xiǎn)是由其他基因賦予的，這些基因可能對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)和離子通路產(chǎn)生更微妙的調(diào)節(jié)作用。近幾年一項(xiàng)研究已經(jīng)精確定位了一個(gè)對(duì)有先兆偏頭痛有影響的基因，即MTDH；定位了6個(gè)無先兆偏頭痛的易感基因，即MEF2D、TGFBR2、PHACTR1、ASTN、TRPM8和LRP1[21]。通過研究這些基因位點(diǎn)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的偏頭痛發(fā)生機(jī)制，有助于開發(fā)更好的偏頭痛療法。

2.3頸后與枕下肌群與偏頭痛 肌筋膜觸發(fā)點(diǎn)(TrP)存在于頸后肌群和枕下肌中，TrP的活躍在偏頭痛和緊張型頭痛中都很普遍，且成年人活躍的TrP數(shù)量高于青少年[22]。一項(xiàng)比較了單側(cè)偏頭痛組和健康對(duì)照組雙側(cè)的顳肌、胸縮乳突肌、斜方肌和枕下肌中存在的TrP差異實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組比健康對(duì)照組顯示出更多的活性TrP(P<0.001)，而不是潛在的TrP?；顒?dòng)性TrP多位于偏頭痛患者的同側(cè)(P<0.01)[23]。

2.4三叉神經(jīng)血管學(xué)說 偏頭痛是由于三叉神經(jīng)感覺通路的激活，三叉神經(jīng)感覺通路支配對(duì)疼痛敏感的顱內(nèi)結(jié)構(gòu)，包括眼睛、硬腦膜、大的腦血管和軟腦膜血管及硬腦膜靜脈竇[24]。三叉神經(jīng)-頸椎復(fù)合體中的神經(jīng)元是來自腦膜和頸部結(jié)構(gòu)的傷害性傳入輸入的主要中繼神經(jīng)元，因此，其是頭痛的神經(jīng)基質(zhì)。這種中央?yún)R聚解釋了偏頭痛的特征性分布，包括眼睛和眶周區(qū)域、額頭和顳區(qū)域，以及疼痛轉(zhuǎn)移到枕頸部區(qū)域。三叉神經(jīng)-頸椎復(fù)合體內(nèi)的二級(jí)神經(jīng)元投射到腦干和下丘腦、皮質(zhì)下(基底節(jié))、丘腦和皮質(zhì)區(qū)域，處理三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)的傷害性信號(hào)，進(jìn)而引起頭痛[25]。支配腦膜的三叉神經(jīng)感覺纖維也投射出穿過顱骨縫并供應(yīng)骨膜和顱骨周圍肌肉的分支[26]，顱外原因(如頭部創(chuàng)傷、顱周肌肉炎癥)導(dǎo)致的腦膜傷害感受器顱外激活，或者通過激活的腦膜傷害感受器激活顱外感覺纖維，提供了顱外病理學(xué)可觸發(fā)易感個(gè)體偏頭痛發(fā)作的機(jī)制，也解釋了顱內(nèi)變化引發(fā)的偏頭痛發(fā)作可導(dǎo)致顱周肌肉壓痛。從周圍三叉神經(jīng)的感覺傳入到二級(jí)神經(jīng)元的感覺傳遞涉及幾種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶多肽-38(PACAP-38)、谷氨酸和一氧化氮[27]。CGRP 和PACAP-38的釋放導(dǎo)致顱血管擴(kuò)張和肥大細(xì)胞脫粒，這可能進(jìn)一步激活血管和腦膜傷害感受器并導(dǎo)致偏頭痛。激活的腦膜傷害感受器變得敏感，導(dǎo)致通常不會(huì)引起頭痛的刺激產(chǎn)生傷害性反應(yīng)，如血管搏動(dòng)、腦脊液壓力增加等。三叉神經(jīng)外周感覺傳入神經(jīng)的致敏也可能導(dǎo)致三叉神經(jīng)-頸椎復(fù)合體和感覺丘腦中二級(jí)和三級(jí)神經(jīng)元的致敏，這可能是大多數(shù)人在偏頭痛發(fā)作期間發(fā)生頭皮敏感性和肌肉壓痛的原因[28]。

3 緊張型頭痛的發(fā)病機(jī)制

3.1顱周肌肉與緊張型頭痛 現(xiàn)已證明，在緊張型頭痛患者中，顱骨周圍肌筋膜組織的肌肉僵硬和壓痛會(huì)發(fā)生顯著改變[29]。但是，肌肉壓痛是頭痛的結(jié)果還是導(dǎo)致緊張型偏頭痛發(fā)作的原因仍有爭(zhēng)議。在一項(xiàng)研究中，經(jīng)過30 min的牙齒緊咬(一種已知的會(huì)誘發(fā)頭痛的方式)，緊張型頭痛患者的肌肉壓痛先于頭痛[30]。同樣，在一項(xiàng)12年的隨訪研究中，頻繁發(fā)生頭痛的患者肌肉壓痛的增加預(yù)示著較低的痛閾[31]。還有其他研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，緊張型頭痛患者無頭痛時(shí)，肌肉的壓痛和僵硬增加[32]。在頭痛是否發(fā)作時(shí)，患者的肌肉硬度均增加[33]。而當(dāng)一氧化氮合酶被抑制時(shí)，一氧化氮水平降低，緊張型頭痛患者的疼痛和肌肉硬度都有所下降，即一氧化氮在頭痛發(fā)作中起一定的調(diào)節(jié)作用。與偏頭痛一樣，TrP在緊張型頭痛的發(fā)病機(jī)制中可能也很重要，TrP的傷害性感受增加可能導(dǎo)致中樞傷害性感受通路的致敏[34]。肌肉傷害感受器可被幾種炎癥介質(zhì)激活，如5-羥色胺、緩激肽、P物質(zhì)、CGRP激活，導(dǎo)致外周感覺傳入的激活和致敏[35]。同樣也有研究對(duì)這一觀點(diǎn)進(jìn)行了論證，該研究對(duì)實(shí)驗(yàn)組肌內(nèi)注射了炎癥物質(zhì)后，發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象的疼痛敏感性增加[36]。現(xiàn)在仍需進(jìn)一步研究來闡明肌肉壓痛和TrP之間的關(guān)系，以及其在緊張型頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用。MOKRI[37]提出腦脊液滲漏會(huì)導(dǎo)致頭痛，即腦脊液循環(huán)影響頭痛的發(fā)生。HACK在1995年提出了肌硬膜橋的概念，認(rèn)為這一結(jié)構(gòu)與頭痛的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。在2004年，其對(duì)一個(gè)做過肌硬膜橋切斷術(shù)的患者進(jìn)行了2年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)患者頭痛明顯緩解。2013年，隋鴻錦等[38]提出了肌硬膜橋?yàn)槟X脊液循環(huán)提供動(dòng)力的假說，至此，可以從腦脊液循環(huán)方面解釋顱周肌肉及肌硬膜橋與頭痛的關(guān)系。

3.2遺傳因素與血管因素 與偏頭痛相比，遺傳因素和血管因素在緊張型頭痛的發(fā)病機(jī)制中似乎沒有那么重要。但是仍有實(shí)驗(yàn)證明了遺傳因素對(duì)緊張型頭痛的影響[29]。而且偏頭痛也對(duì)緊張型頭痛患者的遺傳率產(chǎn)生影響[39]，偏頭痛的患者緊張型頭痛的遺傳率要比未患有偏頭痛患者緊張型頭痛的遺傳率低，且緊張型頭痛頻繁發(fā)作患者的遺傳率要比頭痛發(fā)作較少患者的遺傳率更高。也有研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR基因型與Val158Met COMT多態(tài)性會(huì)增加患有緊張型頭痛的風(fēng)險(xiǎn)[40]，APOE-ε4基因?qū)o張型頭痛有保護(hù)作用[41]。緊張型頭痛的發(fā)作目前雖然可能與腦血管的血流動(dòng)力學(xué)變化激活了三叉神經(jīng)傷害感受器導(dǎo)致頭痛有關(guān)(三叉神經(jīng)血管學(xué)說)[42]，確實(shí)有證據(jù)表明這一點(diǎn)，慢性緊張型頭痛患者發(fā)作時(shí)基底動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈的血流速度改變，發(fā)作性緊張型頭痛患者大腦前、中、后動(dòng)脈的血流速度增加[43]。然而，這些發(fā)現(xiàn)同樣可以解釋為CGRP與一氧化氮舒張血管的作用，或者是交感神經(jīng)的功能受損。所以，還需要進(jìn)一步的研究來闡明血流動(dòng)力學(xué)、交感神經(jīng)、CGRP與一氧化氮在緊張型頭痛病理生理學(xué)中的作用。

3.3中樞系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制 調(diào)節(jié)緊張型頭痛發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能涉及脊髓背角、三叉神經(jīng)脊束核內(nèi)二級(jí)神經(jīng)元的致敏、脊髓上神經(jīng)元的致敏，以及脊髓上結(jié)構(gòu)(丘腦、邊緣系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)皮層)等[44]。多個(gè)頭痛感知研究都支持緊張型頭痛的患者存在對(duì)疼痛刺激的敏感性增加和痛覺超敏，這些都表明中樞疼痛處理區(qū)的致敏作用參與其中[45]。脊髓傷害性感受通路的致敏解釋了緊張型頭痛患者會(huì)出現(xiàn)肌肉壓痛。慢性緊張型頭痛患者對(duì)施加在壓痛肌肉上的壓力更敏感，與對(duì)照組患者相比，觸診壓力引起患者更強(qiáng)的疼痛反應(yīng)。這些研究結(jié)果可以解釋為脊髓背角和三叉神經(jīng)核的中樞致敏。在頭痛患者中血小板的一氧化氮合酶活性增加，提示一氧化氮可能參與脊髓的疼痛通路和脊髓水平的中樞致敏[46]。一氧化氮合酶活性增加似乎還與5-羥色胺水平降低有關(guān)，而5-羥色胺水平降低也出現(xiàn)在慢性緊張型頭痛的患者中，5-羥色胺水平降低會(huì)降低患者生理性抗疼痛的能力[47]。而且頭痛患者血小板中的谷氨酸(一種神經(jīng)興奮性氨基酸)水平升高，谷氨酸水平升高會(huì)導(dǎo)致緊張型頭痛患者的疼痛敏感性增加。同時(shí)，顳下頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征[48]、心理疾病[49]、睡眠障礙[50]、下行性疼痛調(diào)節(jié)功能障礙[51]等問題也可能會(huì)引起共同的神經(jīng)遞質(zhì)和大腦網(wǎng)絡(luò)(下丘腦、腦干等)參與頭痛的發(fā)作機(jī)制。由于阿片受體存在于中樞或外周傷害性傳入纖維，以及參與下行性疼痛調(diào)節(jié)的區(qū)域，如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)同樣在調(diào)節(jié)傷害性信息中起重要作用。

4 小 結(jié)

偏頭痛和緊張型頭痛作為最常見的2種原發(fā)性頭痛疾病，其發(fā)病機(jī)制到目前仍不完全清楚，復(fù)雜而廣泛，涉及遺傳、激素、環(huán)境和神經(jīng)肌肉等因素之間的相互作用。雖然這2種原發(fā)性頭痛的一些機(jī)制相似，有著共同的病理生理機(jī)制，但是這2種疾病的臨床癥狀差異表明了這是2種不同的疾病。因此，科研人員將繼續(xù)通過激發(fā)性研究、神經(jīng)化學(xué)信號(hào)化合物、磁共振成像和血管造影等方法進(jìn)行有關(guān)于這2種頭痛的研究。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視這2種頭痛的管理，并且認(rèn)識(shí)到這是一個(gè)多學(xué)科問題。