基于國(guó)醫(yī)大師癌毒病機(jī)理論研究老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床干預(yù)范式

孔祥圖 徐小夢(mèng) 白 潔 于 慧 陳曉麗 倪海雯 朱 垚

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,南京，210029; 2 南京中醫(yī)藥大學(xué),南京，210029; 3 南京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)大師周仲瑛工作室,南京，210029)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)是原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤。淋巴瘤兼有慢性病和腫瘤特征，因此，踐行淋巴瘤患者規(guī)范化診療的全程管理尤為重要[1]。2021年我國(guó)頒布的《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施》細(xì)化落實(shí)了中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的重點(diǎn)和方向。作為一個(gè)老年群體占多數(shù)的腫瘤,發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì),減毒增效,降低醫(yī)療成本,提高生命質(zhì)量,改善老年患者的不良預(yù)后是中西醫(yī)整合解決疑難性腫瘤的優(yōu)勢(shì)所在。本團(tuán)隊(duì)結(jié)合自身臨床干預(yù)實(shí)踐,率先嘗試以國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授癌毒病機(jī)理論體系指導(dǎo)中西醫(yī)整合的淋巴瘤的治療方案[2],并結(jié)合目前新藥時(shí)代淋巴瘤精準(zhǔn)分層、老年評(píng)分、全程管理的全新理念,針對(duì)真實(shí)世界老年淋巴瘤的治療難點(diǎn)及問(wèn)題研究老年DLBCL臨床辨治要點(diǎn)及對(duì)策,旨在形成老年DLBCL中西醫(yī)整合優(yōu)化治療的臨床干預(yù)范式,以期能夠?yàn)閺V大醫(yī)療工作者治療老年DLBCL提供新的治療方法。

1 老年DLBCL現(xiàn)況

近幾十年來(lái)DLBCL的發(fā)病率逐年上升且隨年齡增長(zhǎng)而增加[3-4]。隨著人口老齡化,60～70歲患者的發(fā)病率逐年增加,約40%的病例發(fā)病在70歲以上,年齡被認(rèn)為是DLBCL的不良預(yù)后因素[5]。初診時(shí)老年DLBCL多有癥狀不典型、合并基礎(chǔ)病多、腫瘤分期較晚、惡性程度高、化療耐受性差、臨床療效差、生存期短等特點(diǎn)[6]。盡管分子靶向藥聯(lián)合化療極大地改善了DLBCL的預(yù)后,但老年患者受限于臟器功能的狀況、藥物代謝能力下降及治療相關(guān)不良反應(yīng),目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療經(jīng)常存在療程中斷、劑量不足、療效差、化療不耐受等。美國(guó)臨床研究報(bào)道該病5年的生存率在小于55歲和大于65歲的患者中分別為78%和54%[7]。部分年齡大于75歲患者,存在臟器功能受損、不良的分子學(xué)異常、基礎(chǔ)狀況差、預(yù)后更差等問(wèn)題。因此,老年DLBCL群體治療仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)[8-9]。

目前以利妥昔單抗聯(lián)合化療為代表的免疫化療是老年DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案,但由于老年DLBCL患者的異質(zhì)性,包括生理和心理狀態(tài)、虛弱狀態(tài)、骨髓功能受損、藥物代謝改變,以及基礎(chǔ)病、并發(fā)癥較多等情況,不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療[10]。在臨床中常采用減量方案的治療[11]。目前權(quán)衡療效與風(fēng)險(xiǎn)、基于綜合老年評(píng)估的分層治療是老年患者臨床管理的主要策略,評(píng)估臟器功能、并發(fā)癥指數(shù),充分的支持治療以及采用個(gè)體化的方案是目前老年患者改善預(yù)后的關(guān)鍵[12-13]。新藥的不斷涌現(xiàn)也給老年患者帶來(lái)更多的選擇,結(jié)合目前淋巴瘤分子機(jī)制的進(jìn)展及精準(zhǔn)分層,老年綜合評(píng)分,臨床決策需要在全面評(píng)估基礎(chǔ)上充分考慮治療相關(guān)毒性、新型靶向治療的預(yù)期獲益等因素[14-15]。盡管如此,新藥的可及性,治療費(fèi)用、新藥自身不良反應(yīng)帶來(lái)的感染、血栓、心臟毒性,免疫化療帶來(lái)的代謝紊亂、生命質(zhì)量下降均是臨床實(shí)踐中面臨的巨大挑戰(zhàn)。對(duì)于我國(guó)淋巴瘤患者生存情況調(diào)查,隨著愈來(lái)愈多淋巴瘤患者生存時(shí)間的延長(zhǎng),淋巴瘤患者的長(zhǎng)期并發(fā)癥和死亡原因得到越來(lái)越多的關(guān)注,提高生命質(zhì)量,減少治療相關(guān)并發(fā)癥是淋巴瘤慢病管理的重點(diǎn)[16]。中醫(yī)藥在老年DLBCL綜合干預(yù)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,尤其在延緩生命周期、提高生命質(zhì)量、配合化療減毒增效、長(zhǎng)程干預(yù)降低醫(yī)療成本等方面逐漸凸顯。但臨床在整合中西醫(yī)醫(yī)療干預(yù)措施,形成適合老年DLBCL中西醫(yī)干預(yù)范式方面尚有欠缺,且中醫(yī)辨證分型也不盡相同,難以統(tǒng)一。

2 國(guó)醫(yī)大師周仲瑛癌毒病機(jī)理論

國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授是全國(guó)首屆國(guó)醫(yī)大師,臨證七十載,教研五十秋,臨床辨治疑難病學(xué)驗(yàn)俱豐,尤其針對(duì)惡性腫瘤獨(dú)樹(shù)“癌毒”病機(jī)辨證。周教授結(jié)合中醫(yī)理論知識(shí)和長(zhǎng)年治療惡性腫瘤的治療,在20世紀(jì)90年代率先提出“癌毒”病機(jī)理論,對(duì)中醫(yī)辨治腫瘤的病因病機(jī)及其治療起到了推動(dòng)作用,并且創(chuàng)立了復(fù)合病機(jī)、復(fù)法大方、消癌解毒、扶正祛邪等癌毒病機(jī)的核心理念指導(dǎo)臨床辨治腫瘤。在多種實(shí)體瘤(如肝癌、胃癌、肺癌、腦瘤)的治療中,運(yùn)用以“消癌解毒”為主治療均獲得了明顯的療效[17-20]?！督饏T要略·心典》言:“毒,乃邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！卑┒臼嵌拘爸?是腫瘤的主要致病因素,有別于其他雜病,它具有“毒”的一般性質(zhì),又有其自身的特性。有學(xué)者認(rèn)為“癌毒”包含2大類不同的內(nèi)容:一類是各種致癌因子,一類是各種癌變細(xì)胞[21]。老年DLBCL中,與其發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的致癌因子,比如輻射、EB病毒、幽門(mén)螺桿菌、丙型肝炎病毒等,均歸屬于“癌毒”范疇。癌毒隱匿、兇頑,兼挾他邪,走注彌散,損傷正氣,夾雜痰瘀,膠著難解[22]。老年DLBCL的“癌毒”特性善行,易于走竄,易犯內(nèi)臟,癌毒累積,常常注損正氣,外及經(jīng)絡(luò)肌膚,內(nèi)而臟腑奇恒,無(wú)論上下表里,損傷體用,耗衰氣血,灼煉津液,病勢(shì)兇險(xiǎn)。

老年DLBCL發(fā)生發(fā)展的核心病機(jī)是癌毒,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,必須立足辨證,審證求機(jī)。其病機(jī)多為2種以上的單一病機(jī)兼夾、轉(zhuǎn)化、復(fù)合為患,即“復(fù)合病機(jī)”,癌毒與“痰、熱、瘀”等多種病理因素膠結(jié)為患,蓄積體內(nèi),容易多變彌散流注他處。所謂“無(wú)痰不成核”,淋巴瘤有淋巴結(jié)腫大,多屬痰濁,痰濁有寒熱之分,既是病理產(chǎn)物,又可變生他邪,凝滯血脈,郁而化熱,耗傷氣血,痰瘀膠結(jié)聚于局部形成痰核瘰疬,或陰疽流注等。癌毒傷正,于至虛之處肆意生長(zhǎng),正氣與“癌毒”交爭(zhēng),決定疾病進(jìn)展的速度[23]。早期正氣未損邪氣初生,癌毒始成,阻塞氣機(jī),痰瘀內(nèi)生,與癌毒膠結(jié)形成腫塊;中期邪盛正傷,臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào),臨床上常以各臟腑病變?yōu)橹饕憩F(xiàn),如脾不能升健、胃不能沉降,出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道癥狀;晚期邪盛正衰,氣血津液虛弱,癌毒侵襲人體各個(gè)部位,病入膏肓。老年DLBCL為全身性疾病,可侵犯全身器官組織,甚至可侵犯心臟,心臟與膈膜之間,古之謂膏肓者,為藥力所不達(dá)之處,可見(jiàn)癌毒的兇猛頑固,《醫(yī)宗金鑒》指出失榮“古今雖有治法,終屬敗證,但不可棄而不治……然不過(guò)茍延歲月而已”,可見(jiàn)當(dāng)時(shí)已認(rèn)識(shí)到該病難治,預(yù)后不良,為中醫(yī)的治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。正虛癌毒為本病的核心病機(jī),“消癌解毒”應(yīng)當(dāng)貫穿于老年DLBCL的治療全程。老年DLBCL為全身疾病,病機(jī)復(fù)雜,證型多樣,以消癌解毒貫穿始終,以復(fù)合病機(jī)闡釋兼證、并發(fā)癥,因此復(fù)法大方為其治療組方的核心原則,治療亦以復(fù)法大方多環(huán)節(jié)增效,消癌祛毒必定是多法合用,數(shù)法數(shù)方復(fù)合并用,有機(jī)結(jié)合;分清標(biāo)本緩急、明辨虛實(shí)寒熱,遣方用藥主次分明。消癌解毒方為本課題組在國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授的理論指導(dǎo)下,結(jié)合臨床實(shí)踐的淋巴瘤治療的有效方劑,針對(duì)臨床核心病機(jī)“痰、熱、瘀、毒、虛”5大病機(jī)要素組方,確立了消癌解毒、扶正祛邪為治療關(guān)鍵。在老年DLBCL的治療實(shí)踐中,本團(tuán)隊(duì)以消癌解毒方為中醫(yī)核心方案治療淋巴瘤,結(jié)合老年患者的年齡特征,臟器功能狀況,綜合數(shù)據(jù)挖掘及老年患者的病機(jī)特點(diǎn)、演變規(guī)律，優(yōu)化臨床中醫(yī)干預(yù)方案。并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)老年DLBCL一線標(biāo)準(zhǔn)方案,根據(jù)老年患者個(gè)體情況的系統(tǒng)評(píng)估,逐步形成臨床專病適應(yīng)性較強(qiáng)的整合治療的臨床干預(yù)范式。

3 老年DLBCL臨床干預(yù)范式

3.1 規(guī)范診療路徑,確立辨治基礎(chǔ) 隨著化療藥、新的靶向藥等層出不窮,療效不斷提高,西醫(yī)免疫化療等作為當(dāng)前“消癌”的主要治療方法，利妥昔單抗聯(lián)合減低劑量CHOP(Rituximab and Reduced Dose CHOP，R-mini-CHOP)方案仍顯示了較高的有效率,對(duì)于多柔比星不能耐受的患者可更換為吉西他濱、依托泊苷或脂質(zhì)體多柔比星,姑息治療患者可選擇節(jié)拍式口服化療,以B細(xì)胞受體成分CD79為靶點(diǎn)的抗體-藥物結(jié)合劑Polatuzumab Vedotin顯示了較好的前景,嵌合抗原受體T細(xì)胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell,CAR-T-cell)治療,有望提高完全緩解率[24]。但治療的同時(shí),藥毒對(duì)機(jī)體產(chǎn)生新的損傷,容易使病機(jī)證型發(fā)生轉(zhuǎn)變,為中醫(yī)臨證帶來(lái)新的問(wèn)題。結(jié)合中西醫(yī)整合的治療實(shí)踐,當(dāng)區(qū)分為免疫化療治療期和免疫化療結(jié)束后,應(yīng)規(guī)范診療路徑,補(bǔ)虛扶正,消癌解毒有所側(cè)重。免疫化療期以顧護(hù)脾胃、健運(yùn)中焦,促進(jìn)造血恢復(fù)、減少化療相關(guān)胃腸道反應(yīng)、減少感染等為主,化療結(jié)束后以加強(qiáng)消癌解毒,佐以扶正,須采用消癌解毒方核心方案控制病情遠(yuǎn)期變化。

3.2 分期分段分群,把握邪正消長(zhǎng) 對(duì)于不能耐受規(guī)范化治療的患者更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)改善體質(zhì),提高治療耐受性,減少并發(fā)癥。應(yīng)該結(jié)合患者病程分期，分早、中、晚3期,并結(jié)合癌毒的輕重程度不同,治法各異。解毒與攻毒要因證因人而異,正確使用毒藥,須注意其兩重性。臨床使用時(shí),將毒藥的劑量控制在安全用量范圍之內(nèi)。一般來(lái)說(shuō),早期多以化療、放療為主,配合中藥扶正祛邪,固護(hù)正氣,減毒增效,幫助化療進(jìn)行,中期則以逐漸加大中藥抗腫瘤力度,一方面扶助正氣增強(qiáng)人體免疫力,另一方面防止耐藥,后期西藥的治療結(jié)束,則以防復(fù)發(fā)為重點(diǎn),部分患者西藥治療效果差,或化療后各種臟器損傷,體質(zhì)較弱,則以中藥調(diào)整臟器功能、扶正解毒,一方面抗腫瘤防復(fù)發(fā),另一方面控制各種相關(guān)并發(fā)癥,腫瘤控制良好者則中西藥并用。腫瘤控制不佳者則以帶瘤生存,改善生命質(zhì)量為主。

3.3 辨證辨病結(jié)合,優(yōu)選腫瘤用藥 辨證求機(jī)用藥能適應(yīng)個(gè)體的病情,把握病機(jī)特性,改善老年患者體質(zhì)狀況,提高化療耐受性。辨病用藥是采用消癌通用的藥物,并應(yīng)與辨證用藥融為一體?，F(xiàn)代研究表明一些具有清熱解毒、化痰散結(jié)的中藥如雄黃、黃芩、片姜黃、夏枯草、浙貝母、貓爪草等具有較好的誘導(dǎo)體外淋巴細(xì)胞凋亡的活性,與化療藥或分子靶向藥具有協(xié)同作用[25-26]。辨證用藥有助于緩解主要痛苦,病位歸經(jīng)用藥可以加強(qiáng)其針對(duì)性與臟腑的親和度,不同學(xué)派的特色經(jīng)驗(yàn)用藥也可以結(jié)合使用。

3.4 中西內(nèi)外并舉,提高生命質(zhì)量 在并發(fā)癥管理方面,采用中西醫(yī)方案協(xié)同,如骨髓抑制期可以配合補(bǔ)腎健脾、益氣止血,一方面促進(jìn)造血恢復(fù),另一方面減少出血風(fēng)險(xiǎn),固護(hù)衛(wèi)氣降低感染發(fā)生率。合并呼吸道感染可以配合化痰清熱止咳,合并腸道感染可以配合健脾化濕清熱,合并泌尿系統(tǒng)感染可以配合清熱利濕,合并病毒感染可以配合清熱解毒等。再者,腫瘤相關(guān)的血栓事件的預(yù)防方面,亦可采用中西醫(yī)方案協(xié)同?！把觥笔侵嗅t(yī)病機(jī)病機(jī)理論中重要的病機(jī)要素,臨床可采用中醫(yī)藥活血化瘀、利水消腫治療,能夠有效預(yù)防血栓,減少肺栓塞、下肢靜脈栓塞的發(fā)生。同時(shí)活血化瘀中藥在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,抗腫瘤血管生成方面有較好的作用。對(duì)于老年DLBCL患者早期,病灶多位于體表且比較局限,通過(guò)外敷用藥,其消癌之力為內(nèi)服所不及,可以采用內(nèi)服外敷方案協(xié)同增效。如外敷消癌止痛方,可選用丹參、蟾蜍、明礬、青黛、大黃、馬錢(qián)子、全蝎、蜈蚣,各30 g,沒(méi)藥50 g、水蛭20 g,研細(xì)粉,醋調(diào)適量,外敷腫大淋巴結(jié),可減輕疼痛并使之縮小。其他如熏洗、泡腳、漱口等亦可根據(jù)臟腑經(jīng)絡(luò)病機(jī)理論等靈活使用。

4 小結(jié)和展望

通過(guò)多年運(yùn)用消癌解毒方治療老年DLBCL,大多數(shù)患者癥狀顯著改善、生命質(zhì)量明顯提高、生存獲益更長(zhǎng)久。在充分認(rèn)識(shí)了解老年DLBCL病因病機(jī)和“癌毒”產(chǎn)生及演變規(guī)律后,以消癌解毒方為代表的抗癌經(jīng)驗(yàn)方辨治老年DLBCL,不僅可以改善患者全身癥狀,減少化療相關(guān)不良反應(yīng),增強(qiáng)化療耐受性;還可以提高生命質(zhì)量,減少?gòu)?fù)發(fā),達(dá)到減毒增效的目的。但目前消癌解毒方中哪些活性成分在本病中起作用,仍需要大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)研究,進(jìn)一步深層次地挖掘消癌解毒方在老年DLBCL中作用的生物學(xué)機(jī)制和靶點(diǎn)。同時(shí),建議臨床同道廣泛開(kāi)展探索性研究,深入研究老年DLBCL臨床干預(yù)范式。