中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的研究進展Δ

劉慧，殷佳，王靜宜，劉超越，王信，李靜蔚，傅春升（.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟南 0；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，濟南 00；.濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，山東 濰坊 60；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濟南 00；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院科技處，濟南 00）

中藥揮發(fā)油，也稱中藥精油或芳香油，是指從植物的花、葉、種子、芽、樹皮、根莖、果皮中提取的具有揮發(fā)性的油狀液體。中藥揮發(fā)油由多種揮發(fā)性成分組成，包括醇類、酮類、萜類、酯類、醛類和醚類，大多數(shù)具有抗菌、消炎、止痛、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)情緒等作用，廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)、化妝品工業(yè)、食品工業(yè)等[1－4]。中藥揮發(fā)油的理化性質(zhì)極其不穩(wěn)定，在常溫環(huán)境中存放過久易揮發(fā)、氧化，且水溶性較差[5]，因此，制備質(zhì)量穩(wěn)定的中藥揮發(fā)油制劑是該領(lǐng)域研究的重點。揮發(fā)油作為中藥的一類重要藥用成分，以廣泛且較強的藥理活性而聞名，近年來常被用作油相制備成微乳凝膠劑。中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑近年來在內(nèi)科、婦科、兒科等臨床疾病中的應(yīng)用日趨廣泛。本文通過檢索相關(guān)文獻，對中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的特點、處方設(shè)計、成型工藝、質(zhì)量評價進行綜述，旨在為中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的深入研發(fā)提供參考和借鑒。

1 微乳凝膠劑的特點

微乳凝膠劑是近年來興起的一種新劑型，是將由油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑組成的微乳加入到凝膠基質(zhì)中，形成的透明、均一、穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具備微乳和凝膠的雙重特點[6]。研究表明，微乳具有提高藥物溶解度、促進藥物吸收、增加藥物經(jīng)皮滲透等優(yōu)點，但微乳的黏附性和皮膚涂展性差，使其應(yīng)用受到一定限制[7－8]。而凝膠具有黏附性強、易洗除、制備方便等優(yōu)點[9]，將微乳加入到凝膠基質(zhì)中制備成微乳凝膠劑可有效解決微乳黏附性差、滯留時間短、皮膚涂展性差等問題。

2 中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的處方設(shè)計

2.1 油相

制備中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑首先要制備由中藥揮發(fā)油為油相構(gòu)成的微乳體系。而揮發(fā)油常用的制備方法有水蒸氣蒸餾法、有機溶劑提取法、壓榨法、超臨界流體提取法或直接使用揮發(fā)油提取器獲得[10－12]。油相可以僅使用中藥揮發(fā)油，也可以使用中藥揮發(fā)油與油相輔料的混合物，以增加中藥揮發(fā)油的溶解度。油相輔料分為短鏈油相與長鏈油相，短鏈油相比起長鏈油相可更大程度地增加角質(zhì)層細胞表面的負(fù)曲率，使自身更易穿過界面膜，從而促進微乳的形成，而長鏈油相可增加脂溶性藥物的溶解度[13]。目前微乳常用的油相有油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。許錦濤等[14]采用水蒸氣蒸餾法提取中藥陳皮的揮發(fā)油，隨后以陳皮油為油相制備微乳，以粒徑和多分散性指數(shù)為指標(biāo)篩選微乳的最優(yōu)處方，制備得到的陳皮油微乳具有吸收快、溶解度大和靶向釋放的特點。鄭立等[15]以連翹揮發(fā)油和油酸乙酯作為油相，通過單因素實驗和偽三元相圖法確定微乳的最優(yōu)處方，并通過干酵母致熱模型研究連翹揮發(fā)油微乳的解熱藥效。結(jié)果顯示，將連翹揮發(fā)油制成微乳后，不僅增加了藥物在水中的溶解度，而且還增強了其解熱效果。以上研究表明，中藥揮發(fā)油可單獨或與油相輔料混合作為油相制備微乳，以微乳制成的凝膠劑可有效改善藥物的溶解度。目前，僅使用中藥揮發(fā)油作為油相制備成微乳的研究并不多見，若能在保證溶解度的基礎(chǔ)上減少其他物質(zhì)的加入，確保中藥揮發(fā)油達到最大含量，或許對相關(guān)疾病的治療有重大幫助。

2.2 表面活性劑

在微乳中，加入表面活性劑可使互不相溶的水相和油相以簡單的乳狀液滴形式分散，一定程度上抵消了兩者之間的范德華力，降低了界面張力，形成界面膜，從而利于微乳的形成。在選擇表面活性劑時，應(yīng)參考其親水親油平衡值（hydrophilic lipophilic balance，HLB）、毒性和刺激性。目前中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑常用的表面活性劑為非離子型表面活性劑，如吐溫類、司盤類、聚氧乙烯類等[16－17]。此外，天然的兩性離子型表面活性劑卵磷脂由于具有顯著的緩釋效果及無毒、無刺激的優(yōu)點，也常被用作制備中藥揮發(fā)油微乳的表面活性劑[18]。羅國平等[19]以復(fù)方丁香油為油相，吐溫-80為表面活性劑，1，2-丙二醇為助表面活性劑制備復(fù)方丁香油微乳，并通過偽三元相圖法優(yōu)化處方工藝，從而制得了載藥量適宜、性能穩(wěn)定的微乳。程晨等[20]通過單因素實驗選取曲拉通X-100作為制備山蒼子精油微乳的最佳表面活性劑，并利用正交實驗對微乳處方進行優(yōu)化，制得了水溶性、緩釋性、抗氧化性都優(yōu)于山蒼子精油本身的山蒼子精油微乳。由此可見，表面活性劑的加入保證了微乳的形成，且不同油相通常使用不同的表面活性劑，但在使用過程中要注意表面活性劑對皮膚的毒性和刺激性。

2.3 助表面活性劑

助表面活性劑的作用主要是降低油、水相之間界面膜的剛性，并在一定程度上調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值，從而使微乳易于形成。中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑常用的助表面活性劑多為短鏈醇，如無水乙醇、丙二醇、乙二醇等[21－22]。丁皓迪等[23]以無水乙醇為助表面活性劑，制得均一、穩(wěn)定的胡椒葉精油微乳，并通過1，1-二苯基-2-苦肼基和2，2′-聯(lián)氮雙（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二銨鹽自由基清除法評價其體外抗氧化能力。結(jié)果顯示，制成的胡椒葉精油微乳不僅提高了胡椒葉精油的穩(wěn)定性及水溶性，還增強了其體外抗氧化能力。李紹林等[24]選擇丙三醇作為制備石菖蒲揮發(fā)油微乳的最佳助表面活性劑，既保證了微乳的載藥量，又提高了揮發(fā)油中指標(biāo)性成分的溶解度。以上研究表明，助表面活性劑與表面活性劑可共同促進微乳的形成，但應(yīng)注意兩者混合可能增加對皮膚的刺激性，因此要篩選搭配并控制其用量。

2.4 凝膠基質(zhì)

凝膠基質(zhì)可以解決微乳黏附性差、皮膚涂展性差、流動性強等問題，也可用作增稠劑，起到延長藥物作用時間的效果。凝膠基質(zhì)多為高分子材料，有油性與水性兩類，水性凝膠基質(zhì)一般由水、卡波姆（carbomer，CP）、纖維素衍生物、甘油、明膠等構(gòu)成，這類基質(zhì)大多在水中溶脹而不溶解，且黏度較大，是近年來被大量選擇的凝膠基質(zhì)。但這類基質(zhì)潤滑作用較小，使用時通常需要與保濕劑聯(lián)用。油性凝膠基質(zhì)主要由液體石蠟、膠體硅、脂肪油等構(gòu)成，使用時用量較水性基質(zhì)小。劉玉娟等[25]對淫羊藿富集部位微乳凝膠進行流變學(xué)研究，比較CP-940與CP-980兩種基質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.5%、1%時的儲能模量、損耗模量及復(fù)合黏度。結(jié)果顯示，CP-940和CP-980質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為0.5%時所制凝膠制劑處于溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變點，不具備凝膠特性；質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為1%時所制凝膠在低頻區(qū)域和高頻區(qū)域，均呈現(xiàn)為儲能模量大于耗能模量，沒有交叉，說明該凝膠制劑具備凝膠的特性，且黏彈性良好。王景雁等[26]在研究復(fù)方甘草微乳凝膠劑的制備工藝中，對羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、CP-934、CP-940進行篩選，發(fā)現(xiàn)使用CP-940制備所得的微乳凝膠黏度適中、表面光澤、易涂展且凝膠無氣泡，離心后不分層。以上研究表明，不同的凝膠基質(zhì)、不同的質(zhì)量分?jǐn)?shù)都會影響微乳凝膠的形成，因此制備中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑時要多方面綜合考察選擇合適的凝膠基質(zhì)。

3 中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的成型工藝

中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的成型工藝包含微乳的成型與凝膠的成型兩部分。

3.1 微乳的成型工藝

微乳的形成原理主要包括雙層膜理論、增溶理論、負(fù)表面張力理論、幾何排列理論和R比理論幾種學(xué)說[27]?；谝陨显恚⑷榈闹苽浞椒ㄓ袃上嗟味ǚ?、相變溫度法和鹽度掃描法[28－29]。目前研究較多的微乳制備方法為兩相滴定法，指通過繪制偽三元相圖找出微乳形成區(qū)域，確定油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑、溫度及Km值（表面活性劑與助表面活性劑的比值）之間的關(guān)系，從而篩選出最優(yōu)處方。張?zhí)扃鞯萚30]通過繪制偽三元相圖，考察了茴香精油在不同油相、表面活性劑和助表面活性劑中的生物活性，最終確定茴香精油微乳的最優(yōu)處方為茴香精油為油相，吐溫-80/吐溫-40（1∶1）為表面活性劑，丙三醇為助表面活性劑，三者比例為1.5∶4∶2或1∶6∶3，并證實微乳體系的構(gòu)建顯著提高了茴香精油的抗氧化性、穩(wěn)定性和溶解度。王海燕[31]以鱷魚油為油相，從司盤-20、吐溫-20、司盤-80、吐溫-60中篩選合適的復(fù)合表面活性劑，通過繪制偽三元相圖得到最優(yōu)處方為司盤-80和吐溫-60（質(zhì)量比13∶7）為復(fù)合表面活性劑，無水乙醇為助表面活性劑，混合表面活性劑與鱷魚油的質(zhì)量比為9∶1，含水量為80%。以上研究表明，利用偽三元相圖法是目前制備微乳的常用方法，且方法簡便，易于操作。

3.2 凝膠的成型工藝

近年來，凝膠劑發(fā)展迅速，其制備方法主要有3種：（1）將凝膠基質(zhì)與水按一定比例混合，放置過夜使其充分溶脹，將溶脹好的凝膠基質(zhì)加入到微乳中，攪拌均勻；（2）將一定量的凝膠基質(zhì)直接加入到微乳中，放置使其充分溶脹，攪拌均勻；（3）將凝膠基質(zhì)加入到微乳的水相中充分溶脹，再按微乳的制備方法制備成微乳凝膠劑[32]。姜豐等[33]使用偽三元相圖法優(yōu)化香茅醇微乳處方，并考察上述3種制備方法對香茅醇微乳凝膠的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種方法制備的凝膠無明顯差異，為方便操作，最終選擇將香茅醇微乳加入到溶脹好的凝膠基質(zhì)中。葉小玲等[34]利用第1種方法制備天然冰片微乳凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此方法不僅簡便，且能獲得均勻細膩、黏稠度適中、涂展性較好的微乳凝膠劑。由此可見，上述3種微乳凝膠劑制備方法中，由于第1種方法的操作簡單，故被多數(shù)實驗所選用，且該方法制備得到的微乳凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定。

4 中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的質(zhì)量評價

中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的質(zhì)量評價分為揮發(fā)油的質(zhì)量評價和微乳凝膠的質(zhì)量評價兩部分。

4.1 揮發(fā)油的質(zhì)量評價

揮發(fā)油的質(zhì)量可從定性及定量兩個方面來評價，主要采用薄層色譜法和氣相色譜或氣-質(zhì)聯(lián)用色譜法對其進行鑒別和含量測定[35]。陳彤等[36]通過薄層色譜法對陳皮揮發(fā)油的化學(xué)成分進行定性鑒別，并利用氣-質(zhì)聯(lián)用色譜法建立多個品種揮發(fā)油的指紋圖譜，可顯著區(qū)分陳皮揮發(fā)油的不同產(chǎn)地，對其質(zhì)量的整體控制與評價提供了一定參考。羅忻昳等[37]采用氣相色譜-一測多評法同時測定了佛手揮發(fā)油中6種成分的含量。結(jié)果表明，該方法準(zhǔn)確度和重復(fù)性良好，可簡便、快捷地實現(xiàn)佛手揮發(fā)油成分的定量分析及質(zhì)量控制。

4.2 微乳凝膠的質(zhì)量評價

微乳凝膠劑是一種新型的凝膠制劑，2020年版《中國藥典》（四部）通則中有關(guān)于凝膠劑外觀、性狀、pH值、黏度、生產(chǎn)貯藏等相關(guān)規(guī)定。微乳粒徑的大小、穩(wěn)定性等也影響微乳凝膠的質(zhì)量，通常采用馬爾文激光粒度儀測量微乳的粒徑大小及分布。呂敏等[38]將紫蘇梗、香附、陳皮、佛手、枳殼、香櫞提取的揮發(fā)油制備成微乳凝膠，按《中國藥典》方法對粒徑、Zeta電位、pH值、黏度和柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷含量進行評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所制微乳凝膠劑的外觀澄清，粒徑為20.14 nm，Zeta電位為－4.04 mV，pH值為5.43，黏度為65 mPa·s，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷含量分別為6.122 4、2.094 1、4.277 0 mg/mL。此外，藥物的體外釋放和透皮吸收行為是微乳凝膠劑質(zhì)量評價的重點，藥物的釋放行為多數(shù)符合零級、一級、Higuchi 3種動力學(xué)方程，透皮吸收主要采用擴散池法進行研究。陸姍姍等[39]通過改良Franz擴散池和高效液相色譜法考察小茴香油微乳凝膠劑的透皮吸收特性，結(jié)果顯示，其單位面積累積滲透量為53.67 μg/cm2，透皮吸收量提高4倍。劉欣妍等[40]利用Franz擴散池對花椒揮發(fā)油微乳凝膠劑的體外釋放度進行考察，結(jié)果顯示，川芎嗪、阿魏酸、葛根素與京尼平苷在24 h內(nèi)的釋藥特性均符合一級動力學(xué)方程，而蛇床子素的釋放過程符合零級動力學(xué)方程。

5 結(jié)語

中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑作為一種新劑型，具備微乳和凝膠的雙重特點，可提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，促進藥物吸收并達到長效緩釋的效果，近年來在臨床中的應(yīng)用日趨廣泛。油相、表面活性劑、助表面活性劑和凝膠基質(zhì)是組成中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的必要處方。其中油相可以僅使用中藥揮發(fā)油，也可以將中藥揮發(fā)油與油相輔料混合使用，以增加中藥揮發(fā)油溶解度。表面活性劑和助表面活性劑可共同促進微乳的形成，但兩者均有一定刺激性和毒性[41]，因此中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的安全問題有待進一步研究。成型工藝分為微乳的成型工藝和凝膠的成型工藝兩部分，微乳的形成主要利用偽三元相圖法，凝膠的形成則需根據(jù)微乳選擇合適的制備方法。質(zhì)量評價包含揮發(fā)油的質(zhì)量評價和微乳凝膠的質(zhì)量評價，揮發(fā)油的質(zhì)量評價可從定性及定量兩個方面進行研究，微乳凝膠需滿足外觀、性狀、pH值、黏度、生產(chǎn)貯藏等相關(guān)規(guī)定。此外，還需考察微乳粒徑的大小、穩(wěn)定性、體外釋放和透皮吸收。中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的質(zhì)量評價是新型制劑開發(fā)的難點，要求從揮發(fā)油的質(zhì)量、處方設(shè)計、成型工藝等多環(huán)節(jié)進行嚴(yán)格質(zhì)量控制，確保制劑的安全性、穩(wěn)定性和有效性。因此，在后續(xù)的研究中，在保證藥效且低毒甚至無毒的前提下，建議盡可能對不同表面活性劑和助表面活性劑等成分物質(zhì)進行研究，并探索新型輔料，保證中藥揮發(fā)油的活性成分被最大化利用，提升用藥安全性。