牛/豬肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的快速衛(wèi)生技術(shù)評估Δ

郭華，邵云，劉蘭蘭，任鵬飛，付強(qiáng)，孫楠，周建超，康建，任艷麗（.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 45005；.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 45005）

呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）是由肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致，以胎兒出生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫并進(jìn)行性加重為特征的臨床綜合征，多見于早產(chǎn)兒，PS替代療法是治療RDS的重要手段[1]?！?019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南》推薦，RDS患兒應(yīng)給予動物源性PS制劑（證據(jù)質(zhì)量為高質(zhì)量，推薦強(qiáng)度為強(qiáng)推薦）[2]。臨床常用動物源性PS，分為牛PS和豬PS，兩者所含的磷脂、蛋白濃度各不相同，在治療早產(chǎn)兒RDS時，相關(guān)指南并無優(yōu)先推薦。目前關(guān)于牛PS和豬PS治療早產(chǎn)兒RDS的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的結(jié)論存在爭議[3－4]。

衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）是指對衛(wèi)生技術(shù)的特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為各層次的決策者（衛(wèi)生、醫(yī)保決策者或醫(yī)藥衛(wèi)生人員等）提供科學(xué)信息和循證依據(jù)[5]?？焖貶TA是一種證據(jù)合成的方法，迅速獲取并分析證據(jù)，制作時間短，時效性強(qiáng)?；诖?，本研究采用快速HTA方法，對比了牛PS和豬PS治療早產(chǎn)兒RDS的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，旨在為臨床藥物選擇和決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 本研究納入的患者為早產(chǎn)兒RDS，均符合《2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南》[2]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗組患兒給予牛PS；對照組患兒給予豬PS；兩組患兒的用藥品種、給藥劑量和療程均不限。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為：（1）有效性指標(biāo)，包括死亡率、支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）發(fā)生率、PS再治療率、新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neo‐natal intensive care unit，NICU）住院時間、血氣指標(biāo)[pH值、血氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）、血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）]、總有效率。（2）安全性指標(biāo)，包括漏氣綜合征（air leak syn‐drome，ALS）發(fā)生率、肺出血發(fā)生率、動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）發(fā)生率、肺外指標(biāo)[腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、細(xì)菌性敗血癥、腦室周圍白質(zhì)軟化]發(fā)生率。（3）經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)，包括平均住院費用、平均藥品費用、每劑給藥成本、平均每劑浪費成本和治療24 h平均費用。

1.1.4 研究類型 本研究的文獻(xiàn)類型包括 HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，會議摘要，無法獲取全文的文獻(xiàn)，非中英文文獻(xiàn)，個案報道。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、SinoMed和萬方數(shù)據(jù)，同時檢索國內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“pulmonary surfactant”“respiratory distress syndrome”“systematic review”“meta-analysis”“cost”“economic”“pharmacoeco‐nomics”；中文檢索詞為“肺表面活性物質(zhì)”“呼吸窘迫綜合征”“系統(tǒng)評價”“薈萃分析”“Meta 分析”“成本”“經(jīng)濟(jì)”“費用”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年2月。采用主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索，同時手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過討論或咨詢第3位研究者解決。提取資料包括納入研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA Checklist評價納入的HTA報告質(zhì)量[6]；采用系統(tǒng)性評價方法學(xué)質(zhì)量評估表（A measurement Tool to Assess Sys‐tematic Reviews，AMSTAR 2）評價納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量[7]。由于新生兒的特殊性，無法進(jìn)行常規(guī)的成本效益、成本效果、成本效用分析，故不適合采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評估報告標(biāo)準(zhǔn)量表（Consolidated Health Eco‐nomic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）評價納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量，僅描述各研究的結(jié)果。

1.5 數(shù)據(jù)分析

對納入研究的結(jié)果進(jìn)行描述性分析。納入的指標(biāo)以比值比（odds ratio，OR）、相對危險度（relative risk，RR）、均方差（mean deviation，MD）、95%置信區(qū)間（con‐fidence interval，CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初篩共獲得文獻(xiàn)396篇，經(jīng)閱讀摘要、標(biāo)題及全文后，最終納入13篇文獻(xiàn)[8－20]，包括1篇HTA報告[8]，6篇系統(tǒng)評價/Meta分析[9－14]，6 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[15－20]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1 HTA報告 HTA報告的質(zhì)量良好。納入HTA報告的基本特征見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表1 納入HTA報告的基本特征

表2 納入HTA報告的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.2 系統(tǒng)評價/Meta分析 3篇文獻(xiàn)的計劃書進(jìn)行提前注冊，檢索策略全面，且提供了排除文獻(xiàn)的清單及理由[10―12]；1篇文獻(xiàn)沒有詳細(xì)描述發(fā)表偏倚情況[9]。3篇文獻(xiàn)質(zhì)量為中等[10－12]，2 篇文獻(xiàn)質(zhì)量為低級[13－14]，1 篇文獻(xiàn)質(zhì)量為極低級[9]。納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征見表3，質(zhì)量評價結(jié)果見表4。

表3 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征

表4 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表5。

表5 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.3 有效性與安全性結(jié)果評價

2.3.1 死亡率 4項研究報道了死亡率[9，11―13]。3項研究的結(jié)果顯示，兩組患兒的死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[9，11，13]。根據(jù)死亡時間進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示，兩組患兒＜28 d的死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.48，95%CI（0.72，3.07），P＝0.29]；與對照組比較，試驗組患兒的出院前死亡率更高[RR＝1.44，95%CI（1.04，2.00），P＝0.03][12]。

2.3.2 BPD發(fā)生率 4項研究報道了BPD發(fā)生率[9，11―12，14]。3項研究的結(jié)果顯示，兩組患兒的BPD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[9，12，14]。有1項研究認(rèn)為，對照組患兒的BPD發(fā)生率更低[OR＝0.717，95%CI（0.542，0.949），P＝0.019]，該研究中對照組患兒的豬PS初始劑量多為200 mg/kg[11]。

2.3.3 PS再治療率 2項研究報道了PS再治療率，結(jié)果顯示，對照組患兒的PS再治療率顯著低于試驗組（P＜0.05）[11―12]。

2.3.4 NICU住院時間 1項研究報道了NICU住院時間，結(jié)果顯示，兩組患兒的NICU住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－2.977，95%CI（－6.659，0.705），P＝0.113][10]。

2.3.5 血氣指標(biāo) 1項研究報道了血氣指標(biāo)，結(jié)果顯示，與試驗組比較，對照組患兒的PCO2顯著降低[MD＝－1.67，95%CI（－2.92，－0.43），P＝0.009]，PO2顯著升高[MD＝3.15，95%CI（1.02，5.28），P＝0.004]；但兩組患兒的pH值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.01，95%CI（－0.01，0.03），P＝0.31][14]。

2.3.6 總有效率 1項研究報道了總有效率，結(jié)果顯示，對照組患兒的總有效率顯著高于試驗組[OR＝2.40，95%CI（1.33，4.32），P＝0.004][14]。

2.3.7 ALS發(fā)生率 4項研究報道了ALS發(fā)生率[9，11－12，14]。3 項研究的結(jié)果顯示，兩組患兒的 ALS 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[9，12，14]。1項研究認(rèn)為，與試驗組比較，對照組患兒的ALS發(fā)生率更低[OR＝0.566，95%CI（0.366，0.876），P＝0.01][11]。

2.3.8 肺出血發(fā)生率 3項研究報道了肺出血發(fā)生率[11―12，14]。2項研究的結(jié)果顯示，兩組患兒的肺出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[12，14]。1項研究認(rèn)為，試驗組患兒的肺出血發(fā)生率顯著高于對照組[OR＝0.369，95%CI（0.143，0.949），P＝0.038][11]。

2.3.9 PDA發(fā)生率 2項研究報道了PDA發(fā)生率，結(jié)果顯示，對照組患兒的PDA發(fā)生率顯著低于試驗組（P＜0.05）[10，12]。

2.3.10 肺外指標(biāo)發(fā)生率 2項研究報道了肺外指標(biāo)發(fā)生率，結(jié)果顯示，兩組患兒肺外指標(biāo)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[10，12]。

2.4 經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果評價

2.4.1 平均住院費用 2項研究報道了平均住院費用，結(jié)果顯示，兩組患兒的平均住院費用比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[15―16]。

2.4.2 平均藥品費用 3項研究報道了平均藥品費用[16―17，19]。1項研究認(rèn)為，與試驗組比較，對照組患兒能顯著節(jié)省藥品費用[19]。2項研究則認(rèn)為，與試驗組比較，對照組患兒的平均藥品費用更高（P＜0.05）[16―17]。

2.4.3 每劑給藥成本 1項研究報道了每劑給藥成本，結(jié)果顯示，兩組患兒的給藥時間存在差異，每劑給藥成本與給藥時間呈正相關(guān)，試驗組患兒的每劑給藥成本高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[18]。

2.4.4 平均每劑浪費成本 1項研究報道了平均每劑浪費成本，結(jié)果顯示，試驗組患兒的平均每劑浪費成本為337.34美元，顯著高于對照組（141.21美元）（P＜0.001）[18]。

2.4.5 治療24 h平均費用 1項研究報道了治療24 h平均費用，包括藥品費用和治療費用，結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組患兒的費用更低（P＜0.05）[20]。

3 討論

PS是以磷脂和特異性蛋白質(zhì)為主要成分的混合物質(zhì)，具有降低肺表面張力，維持肺泡穩(wěn)定，改善肺氣體交換的功能。PS替代療法已成為全世界早產(chǎn)兒RDS的常規(guī)治療方法，尤其是動物源性PS制劑，可減少氣胸發(fā)生率，提高生存率[2]。動物源性PS主要來源于牛和豬的肺灌洗液或絞碎的肺組織，不同來源的PS制劑成分、制備工藝均不同，因此臨床療效的差異尚不確定。Singh等[12]研究結(jié)果顯示，使用牛PS患兒的死亡率以及PDA發(fā)生率、PS再治療率均高于使用豬PS的患兒，這種差異可能與豬PS中磷脂成分較高相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，牛PS與豬PS在治療早產(chǎn)兒RDS時的死亡率、BPD發(fā)生率、ALS發(fā)生率、肺出血發(fā)生率方面的結(jié)論存在爭議，可能與納入研究的時間跨度較大有關(guān)。2003年希臘的研究發(fā)現(xiàn)，約30%早產(chǎn)兒（胎齡＜32周）的母親在產(chǎn)前使用過激素[21]；2017年加拿大的研究發(fā)現(xiàn)，超過95%早產(chǎn)兒（胎齡24+0～31+6周）的母親產(chǎn)前使用過激素[22]?！?019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南》推薦，孕周＜32周有早產(chǎn)可能的妊娠期婦女，建議在產(chǎn)前給予1個療程的糖皮質(zhì)激素以促進(jìn)胎肺成熟，降低RDS發(fā)生率[2]。由于在不同時期、不同地區(qū)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用的情況差異較大，這可能會造成結(jié)局的不同。另外，本研究中，在PS再治療率、血氣指標(biāo)、總有效率、PDA發(fā)生率方面，豬PS較牛PS更有優(yōu)勢，可能與兩者的初始劑量不同有關(guān)。納入的原始研究中，豬PS的初始劑量以200 mg/kg居多，而牛PS組的初始劑量均為100 mg/kg。高劑量豬PS可以更長時間地抵抗極早產(chǎn)兒分泌的磷脂酶A2和其他炎癥因子造成的水解和損傷[23]；且藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)提示，200 mg/kg的豬PS半衰期更長，可以在較長時間保持活性，降低PS的再治療率[24]。

綜上所述，牛PS治療早產(chǎn)兒RDS的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性與豬PS相當(dāng)或劣于豬PS，但其劣勢尚不確定是否具有顯著的臨床意義。本研究的局限性為：（1）影響臨床結(jié)局的混雜因素較多，如納入研究的原始文獻(xiàn)時間跨度大、患兒胎齡、出生體質(zhì)量、PS初始用藥劑量、給藥方式以及結(jié)局指標(biāo)的定義和標(biāo)準(zhǔn)等不同，可能會引入潛在的偏倚。（2）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要來自美國，研究年限跨度大（1991－2017年），國內(nèi)市場價格有較大不同，因此結(jié)果的參考價值有限。（3）本研究僅納入中文和英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)選擇偏倚。故本研究所得結(jié)論有待大樣本的真實世界研究進(jìn)一步驗證。