替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎失敗的影響因素分析Δ

孫國先，徐媛，劉微麗，侯紅玲，尹文星（.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，江蘇 揚州 500；.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 揚州 500；.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚州 500）

多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug resistantAcineto‐bacter baumanii，MDRAb）肺炎在ICU患者中發(fā)生率逐年增高。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，MDRAb肺炎的發(fā)生率已經(jīng)由2004年的11.1%升高至2014年的60.4%，尤其在新生兒監(jiān)護病房中，MDRAb肺炎的發(fā)生率甚至高達72.7%[1]。MDRAb肺炎患者的治療多伴有呼吸機輔助通氣、侵入性操作及廣譜抗菌藥物（如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素）的應(yīng)用，鮑曼不動桿菌耐藥性升高明顯，導(dǎo)致抗菌藥物選擇困難。替加環(huán)素是新型甘氨酰環(huán)素類藥物，具有體內(nèi)分布廣、毒性低、藥物相互作用少的特點，在肝功能輕中度損傷、腎功能損害及血液透析的ICU患者中均無須調(diào)整劑量，已成為臨床治療MDRAb肺炎的重要選擇。盡管《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》給出了以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的MDRAb肺炎聯(lián)合治療推薦方案[2]，但是，其治療失敗的比例仍較高，尚缺乏歸因失敗的相關(guān)研究。本研究通過收集我院ICU中接受替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者的臨床資料，分析導(dǎo)致替加環(huán)素治療MDRAb肺炎失敗的影響因素，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集我院ICU中2020年8月至2022年6月選擇替加環(huán)素治療MDRAb肺炎感染患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）微生物培養(yǎng)結(jié)果為MDRAb；（2）替加環(huán)素療程≥3 d；（3）MDRAb肺炎的診斷符合我國2001年《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[3]規(guī)定。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）鮑曼不動桿菌檢出時間與替加環(huán)素使用時間不一致；（2）患者存在結(jié)構(gòu)性肺病，遷延不愈；（3）患者合并其他感染灶；（4）患者資料不全，無法判斷替加環(huán)素治療效果。本方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，批件號為2022-YKL7-（課06）。原治療方法及相關(guān)內(nèi)容均經(jīng)患者或其近親屬知情同意。

1.2 方法

從院內(nèi)信息系統(tǒng)中調(diào)取患者資料，依據(jù)替加環(huán)素治療效果將患者分為治療失敗組和治療成功組，記錄2組患者的基本信息、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHE-Ⅱ）評分、實驗室指標(biāo)、用藥相關(guān)信息等。參考《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[2]以肺泡灌洗液進行傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)。

替加環(huán)素聯(lián)合用藥方案包括：聯(lián)合碳青霉烯類抗生素[注射用亞胺培南西司他丁鈉（Merck Sharp & Dohme Corp.U.S.A.，分裝企業(yè)為杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180060，規(guī)格為亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg）、注射用美羅培南（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030331，規(guī)格0.5 g）]或聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格1.5 g）。替加環(huán)素靜脈給藥劑量為50 mg，首次給藥負荷劑量為100 mg。碳青霉烯類抗生素和頭孢哌酮舒巴坦的劑量和頻次，根據(jù)患者內(nèi)生肌酐清除率確定。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較治療失敗組和治療成功組患者的年齡、性別、混合感染菌株類型、APACHE-Ⅱ評分、共病種類、替加環(huán)素首次給藥負荷劑量、聯(lián)合用藥情況、使用類固醇激素＞3 d比例、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血清白蛋白、血肌酐等的差異。

臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定，以治療成功（臨床痊愈+臨床顯效）和治療失?。ㄅR床無效）進行評定：臨床痊愈——癥狀（咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力等）、體征（肺部濕啰音、肺部哮鳴音等）、實驗室指標(biāo)（白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白等）及微生物培養(yǎng)（傳統(tǒng)細菌培養(yǎng)）4項均恢復(fù)正常；臨床顯效——肺部感染好轉(zhuǎn)明顯，但上述4項中仍存在1項異常；臨床無效——用藥72 h后肺部感染無好轉(zhuǎn)甚至加重[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較用χ 2檢驗或Fisher確切概率法。將組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)代入Logistic回歸方程，篩選導(dǎo)致替加環(huán)素治療MDRAb肺炎失敗患者的影響因素，檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者多為60歲以上的患者。102例MDRAb肺炎患者中，71例治療成功，均轉(zhuǎn)入普通病房，成功率為69.6%；31例治療失敗后調(diào)整治療方案為以多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合治療，其中19例死亡，總病死率為18.6%，死亡原因均為原發(fā)病惡化導(dǎo)致呼吸衰竭。102例MDRAb肺炎患者中檢出2種及以上細菌混合感染患者共40例，其中，銅綠假單胞菌8例，肺炎鏈球菌7例，大腸埃希菌7例，嗜麥芽窄食單胞菌5例，肺炎克雷伯桿菌4例，金黃色葡萄球菌4例，洋蔥伯克霍爾德菌3例，陰溝腸桿菌2例。兩組患者一般資料比較結(jié)果見表1。

表1 MDRAb肺炎患者治療失敗組和治療成功組的一般資料比較

2.2 導(dǎo)致替加環(huán)素治療失敗的單因素分析

2.2.1 APACHE-Ⅱ評分 與治療成功組比較，治療失敗組患者APACHE-Ⅱ評分更高（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 MDRAb肺炎患者治療失敗組和治療成功組的相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.2 共病種類 治療成功組共病種類≥2種的患者有35例（49.3%），無共病種類患者7例（9.9%）。與治療成功組共病種類≥2種的患者例數(shù)比較，治療失敗組共病種類≥2種的患者有23例（74.2%），二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2＝5.453，P＝0.020）。結(jié)果見表2。

2.2.3 用藥相關(guān)信息 替加環(huán)素治療期間，治療失敗組類固醇激素使用＞3 d的患者比例顯著多于治療成功組（χ 2＝4.903，P＝0.027）。治療失敗組首劑負荷給藥的患者比例顯著低于治療成功組（P＜0.05）。治療失敗組聯(lián)合用藥比例與治療成功組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

2.2.4 凝血功能異常情況 治療失敗組凝血功能異?；颊哒急蕊@著多于治療成功組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2＝6.660，P＝0.010）。結(jié)果見表2。

2.2.5 實驗室指標(biāo) 與治療成功組比較，治療失敗組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C-反應(yīng)蛋白、血清白蛋白、血肌酐的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療失敗組患者降鈣素原顯著高于治療成功組（t＝6.202，P＝0.001）。結(jié)果見表2。

2.3 導(dǎo)致替加環(huán)素治療失敗的多因素Logistic回歸分析

根據(jù)“2.2”項下單因素分析結(jié)果，以降鈣素原、是否共病種類≥2種、是否首劑負荷、是否使用類固醇激素＞3 d、是否凝血功能異常及APACHE-Ⅱ評分（APACHE-Ⅱ評分≥20分轉(zhuǎn)換為二分類變量）作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，作為分類自變量的凝血功能異常及APACHE-Ⅱ評分≥20分是ICU MDRAb肺炎患者使用替加環(huán)素治療失敗的獨立危險因素（P＜0.05）；首劑負荷則是替加環(huán)素治療失敗的保護性因素（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 替加環(huán)素治療失敗的影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

替加環(huán)素說明書黑框警示替加環(huán)素并不適用于醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）、呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的治療，其可增加患者的死亡率。隨著細菌耐藥性的增強和多重耐藥菌診療規(guī)范、共識的更新，替加環(huán)素在MDRAb肺炎治療中的應(yīng)用有了新變化。我國《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細則》從病原學(xué)角度，闡述了MDRAb和耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的肺部感染機理，提出可選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療[5]。國際多項研究表明，替加環(huán)素對HAP、VAP有較好的臨床療效，尤其是加大使用劑量時，其療效甚至超過亞胺培南[6―8]。廣東省藥學(xué)會發(fā)布的《臨床重癥與藥學(xué)超說明書用藥專家共識》基于國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提出替加環(huán)素可以用于HAP、VAP治療的聯(lián)合用藥[9]。以該共識為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，綜合研判替加環(huán)素的安全性和法律風(fēng)險，我院嚴格掌握其適應(yīng)證和用法用量。本研究顯示，我院使用替加環(huán)素治療MDRAb肺炎時，均以聯(lián)合用藥為主，總體臨床有效率為69.6%，這與趙智慧等[10]的研究結(jié)果近似（總體有效率為67.9%）。

本研究分析了102例使用替加環(huán)素治療的MDRAb肺炎患者的臨床資料，研究結(jié)果表明，與治療成功組比較，治療失敗組患者的APACHE-Ⅱ評分更高，病情更重；特別對于共病種類≥2種的患者，合并疾病種類越多，治療失敗的風(fēng)險越大。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHE-Ⅱ評分≥20分是替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者失敗的獨立危險因素。Bhavnani等[11]的研究顯示，疾病的嚴重程度與患者的特殊生理狀態(tài)密切相關(guān)，高動力狀態(tài)、臟器功能不全、體液的重新分布和低蛋白血癥等均可引起替加環(huán)素在患者體內(nèi)分布、代謝和排泄過程中發(fā)生顯著改變，進而影響療效。進一步的研究表明，APACHE-Ⅱ評分＞20分的患者，治療失敗的比例較高（P＜0.05）[12]，這與本研究結(jié)果相似。

本研究顯示，首劑負荷是替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者失敗的保護性因素。凝血功能異常則是替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者失敗的獨立危險因素。原因可能是這類患者感染較重，細菌內(nèi)毒素或外毒素引起血管內(nèi)皮損傷，從而激活血小板及全身凝血系統(tǒng)，已活化的血小板通過產(chǎn)生大量促凝介質(zhì)和炎癥趨化因子，使得凝血系統(tǒng)過度活化，最終導(dǎo)致微血栓的大量產(chǎn)生，從而引起臟器缺血壞死、功能失常[13]。此外，凝血功能異常也是替加環(huán)素常見的不良反應(yīng)，其機制包括：替加環(huán)素可引起肝損傷，當(dāng)肝臟受損時，凝血因子的產(chǎn)生和成熟減少，從而引起凝血酶合成障礙，最終導(dǎo)致凝血功能異常[14]；替加環(huán)素通過破壞腸道微生態(tài)平衡，使維生素K的合成受到抑制，凝血酶前體蛋白無法正常轉(zhuǎn)化，進而引起凝血酶、纖維蛋白原降低；替加環(huán)素還能夠減少白細胞介素6的含量，從而降低了纖維蛋白原的合成，最終導(dǎo)致凝血功能障礙[15]。鑒于該不良反應(yīng)的嚴重性，醫(yī)師在選擇替加環(huán)素治療的時機上相對保守（滯后），也可能影響療效。

我國共識基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，把含有舒巴坦的復(fù)方制劑和替加環(huán)素分別作為聯(lián)合治療耐藥鮑曼不動桿菌的基礎(chǔ)藥物[2]。碳青霉烯類抗生素可作為上述藥物聯(lián)合治療方案中的一員，需要根據(jù)藥敏及患者情況個體化選擇，其地位不如前者。本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素的不同聯(lián)合用藥方案，在分組比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明醫(yī)師可以個體化選擇頭孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯類抗生素作為替加環(huán)素聯(lián)合治療方案。金晶等[16]對替加環(huán)素聯(lián)合多種抗菌藥的體外研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南、頭孢他啶、亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦治療MDRAb肺炎均顯示出較好的相加或協(xié)同效果，這也為我們提供了臨床應(yīng)用的證據(jù)參考。

鑒于APACHE-Ⅱ評分≥20分及凝血功能異常增加了患者替加環(huán)素治療失敗的風(fēng)險，因此，替加環(huán)素使用前，醫(yī)師需仔細評估患者病情，對于存在上述風(fēng)險的患者，可選擇以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案；用藥過程中，關(guān)注患者炎癥指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)的變化，以利于評估療效和盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。

本研究的局限性包括：本研究為回顧性研究，患者數(shù)量偏少，未探討不同通氣模式（無創(chuàng)/有創(chuàng)）的差異；本研究僅統(tǒng)計了患者用藥前的凝血功能情況，缺少對凝血功能的持續(xù)監(jiān)測，無法探討指標(biāo)的連續(xù)變化對研究結(jié)果的影響，接下來還需進一步考察。

綜上所述，APACHE-Ⅱ評分≥20分及凝血功能異常的MDRAb肺炎患者，給予替加環(huán)素治療的失敗可能較大；替加環(huán)素首劑負荷給藥治療MDRAb肺炎，療效更優(yōu)。建議臨床醫(yī)師使用替加環(huán)素時，需嚴格執(zhí)行首劑負荷用法。對于存在替加環(huán)素治療失敗風(fēng)險的患者，可盡早選擇以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。