中醫(yī)藥治療甲狀腺相關(guān)眼病的研究進(jìn)展

富蘇，孫睦，許菲

甲狀腺相關(guān)眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是眼科常見的器官特異性自身免疫性疾病，是Graves病常見的除甲狀腺外的臨床表現(xiàn)[1]。TAO 也可能見于甲狀腺癌患者或橋本甲狀腺炎引起的自身免疫性甲狀腺功能減退的患者，以及無甲狀腺疾病的個體[2]。25%～50% 的Graves?。ㄒ卜Q毒性彌漫性甲狀腺腫）和2%的橋本甲狀腺炎患者會伴隨TAO，而這些患者中約有3%～5%患有嚴(yán)重眼病[3]。TAO 最常見的臨床表現(xiàn)為眼部軟組織炎癥、眼瞼退縮、眼球突出、眼球運動障礙和視神經(jīng)損傷所致的畏光、流淚、異物感、視力下降、眼瞼閉合不全和復(fù)視等，可以嚴(yán)重影響患者的容貌及視功能，甚者可以導(dǎo)致失明。西醫(yī)對本病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，認(rèn)為其發(fā)病主要與自身免疫因素、遺傳因素和環(huán)境因素等相關(guān)[4]。治療方面，主要包括糖皮質(zhì)激素療法、免疫抑制療法、單克隆抗體藥物、眼眶放射治療、手術(shù)治療等方法，但這些方法較為局限且缺乏特異性[5]。重癥病例需要進(jìn)行藥物和手術(shù)治療[2]，而以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為代表的藥物副作用較大，且手術(shù)僅限于藥物無法控制的對視功能有損害的病例。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治，對本病病因病機(jī)的認(rèn)識和治療具有一定的特色優(yōu)勢。諸多醫(yī)家對本病的診療積累了豐富的經(jīng)驗，同時臨床研究也證明了中醫(yī)藥辨證內(nèi)治、中醫(yī)外治法和中西醫(yī)結(jié)合療法的有效性和安全性。

1 中醫(yī)對TAO的認(rèn)識和診療經(jīng)驗

中醫(yī)學(xué)將TAO 歸屬于“鶻眼凝睛”范疇。元代《世醫(yī)得效方·眼科》[6]中記載：“輪硬而不能轉(zhuǎn)側(cè)，此為鶻眼凝睛”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病因與先天稟賦、情志、環(huán)境、飲食等有關(guān)，本病病位在目，病機(jī)屬本虛標(biāo)實，虛實夾雜；病本在肝，與脾、腎關(guān)系密切，氣滯、血瘀、痰凝是疾病發(fā)生發(fā)展的過程中重要的病理因素。治療上，多從肝、脾、腎入手，注重補(bǔ)虛瀉實，兼以行氣、化痰、祛瘀。

1.1 病因病機(jī)及辨證分型

中醫(yī)各家總結(jié)出對本病病因病機(jī)、辨證分型、分期辨證、分型辨證和中醫(yī)體質(zhì)的認(rèn)識。如陳如泉[7]提出，本病與情志變化有關(guān)，與肝臟關(guān)系極為密切，主證常見證型為肝火亢盛證、脾虛濕阻證和肝腎陰虛證，而兼證常見證型為瘀血阻絡(luò)證和痰濁阻滯證。廖品正[8]認(rèn)為，本病的病理基礎(chǔ)為眼外肌的瘀血、腫脹，因此，血瘀水停是貫穿本病全程的主要病機(jī)。韋企平[9]以韋氏眼科學(xué)術(shù)思想為基礎(chǔ)，結(jié)合《外科正宗·癭瘤論》[10]中有關(guān)氣、痰、瘀壅結(jié)的記載，總結(jié)本病辨證分型主要包括氣郁化火證和陰虛陽亢證，前者多見于浸潤期，而后者在非浸潤期較為多見。徐蓉娟[11]提出，本病應(yīng)按活動期、非活動期分期辨治，活動期辨證分為風(fēng)毒肝火上攻眼目證、肝郁脾虛痰飲積聚證和陰虛火旺、氣滯痰凝證，非活動期辨證分為氣陰兩虛、痰瘀阻滯證和陽氣虧虛、痰瘀阻滯證。劉喜明[12]將本病分為良性突眼和惡性突眼2 個階段，認(rèn)為良性突眼辨證屬肝陰不足，肝火上炎，而惡性突眼中合并甲狀腺功能亢進(jìn)（以下簡稱“甲亢”）者辨證屬肝膽火盛，火熱上沖二目，后期肝腎陰虛，不能濡養(yǎng)二目；無甲亢者辨證屬脾不健運，濕濁聚于二目。高天舒[13]根據(jù)甲狀腺功能進(jìn)行辨證分型，認(rèn)為甲亢突眼分為肝火亢盛證和肝腎陰虛證，甲功正常突眼分為痰毒阻絡(luò)證、脾虛痰毒內(nèi)阻證和肝腎陰虛痰毒內(nèi)阻證，甲減突眼多屬脾虛痰濕證。陳一冰[14]總結(jié)TAO患者的中醫(yī)體質(zhì)以氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)居多，活動期以氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)為主。吳西西[15]提出甲亢型TAO 患者以陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)為常見，甲減型和甲功正常型TAO 患者均以陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)為常見。

1.2 不同醫(yī)家治療經(jīng)驗總結(jié)

不同醫(yī)家對本病的治療有各自的經(jīng)驗和遣方用藥心得。如陳如泉[16-17]治療本病，強(qiáng)調(diào)從肝論治，重視疏肝以行氣活血，清肝以瀉火，養(yǎng)肝以明目，并善用水蛭、蜈蚣、白僵蠶、地龍、土鱉蟲等蟲類藥以搜風(fēng)剔絡(luò)、活血通絡(luò)。韋企平[9]提出本病應(yīng)分期論治，即非浸潤期常以滋陰潛陽，化瘀散結(jié)為法，方用平肝清火湯（牡蠣、夏枯草、連翹、生地黃、白芍、當(dāng)歸、柴胡、枸杞子、車前子）；浸潤期注重清肝瀉火、解郁散結(jié)，方用丹梔逍遙散加夏枯草、浙貝母、枳殼，隨證應(yīng)用夏枯草-連翹、牡丹皮-赤芍、浙貝母-土貝母、海藻-昆布、龍骨-牡蠣和紫草-赤芍等對藥。廖世煌[18]根據(jù)疾病不同階段施以不同治法，即甲亢突眼多疏肝清火、化痰祛瘀以明目；甲亢后突眼多攻補(bǔ)兼施，以滋養(yǎng)肝腎、健脾益氣，兼化痰祛瘀以明目；并在此基礎(chǔ)上自擬五子飲（決明子、青葙子、茺蔚子、谷精子、枸杞子、白蒺藜等）。廖品正[8]將活血利水消腫法運用于治療全程，利水消腫的同時，對熱象明顯者，涼血活血利水，而熱不重甚至陽虛者則溫陽利水。徐蓉娟[19]在疏肝解郁、養(yǎng)肝明目的基礎(chǔ)上對眼瞼水腫、眼肌肥大癥狀明顯者酌加豬苓、茯苓、車前子、益母草、薏苡仁、薏苡仁根、澤瀉等利水消腫之品，配合靜脈點滴黃芪注射液、丹參注射液等益氣扶正、活血祛瘀劑療效更為顯著。

2 中醫(yī)藥治療TAO的臨床研究

2.1 病因病機(jī)研究

臨床研究揭示了本病中醫(yī)病因病機(jī)與西醫(yī)病理機(jī)制之間的聯(lián)系。甲狀腺功能異常是TAO 的危險因素之一，而促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平是反映甲狀腺功能最為敏感的指標(biāo)。張鵬等[20]對112 例Graves 眼病患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，研究中醫(yī)證型與甲狀腺功能的關(guān)系，結(jié)果表明肝郁痰熱證、氣陰兩虛證和脾腎陽虛證患者TSH 水平明顯高于心肝陰虛證和肝胃火旺證患者。作為一種自身免疫性疾病，自身抗原是TAO 發(fā)病過程中的核心因素，其中促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）作為甲狀腺-眼眶的共同抗原，是介導(dǎo)TAO發(fā)生的主要抗原[21]。1項191例TAO 患者中醫(yī)辨證分型與臨床活動性評分（clinical activity score，CAS）和促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody,TRAb）水平相關(guān)性的研究[22]顯示，肝火亢盛型患者CAS 評分和TRAb 水平高于其他證型患者，但TRAb 評分無統(tǒng)計學(xué)意義。TAO 是一種與遺傳相關(guān)的自身免疫性疾病，已被研究[23]證實其發(fā)病與細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）基因有關(guān)。1項針對TAO 患者中醫(yī)辨證分型和CTLA-4 基因多態(tài)性的相關(guān)性研究[24]證明，脾虛證與肝火證在CTLA-4+49A/G 基因型差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 治療研究

2.2.1 中藥辨證內(nèi)治 張亞利等[25]將90 例非活動期Graves眼病患者雙盲隨機(jī)分成了平目顆粒（黃芪、淫羊藿、丹參、白芥子等）組和平目顆粒模擬劑對照組，治療6 個月后觀察患者突眼度和中醫(yī)證侯，結(jié)果顯示平目顆?？筛纳苹颊咄谎鄱群椭嗅t(yī)證候，效果好于模擬劑對照組。師金娟等[26]對比了癭突1 號方（黃芪、生白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮、夏枯草、穿山龍、車前子、水蛭等）和強(qiáng)的松治療活動期Ⅲ級Graves 眼病的療效，治療3 個月后癭突1 號方組患者TRAb 水平低于治療前，且突眼度和CAS 評分均低于強(qiáng)的松對照組。王雷等[27]治療甲亢突眼患者60 例，在口服甲巰咪唑糾正甲亢的基礎(chǔ)上，予治療組口服固本消癭湯（黃芪、桔梗、太子參、夏枯草、赤芍、白芍、青葙子、煅牡蠣、蜂房等），治療6 個月后對比2 組治療前后甲亢突眼癥狀積分，結(jié)果表明固本消癭湯聯(lián)合甲巰咪唑?qū)ρ矍蛲怀龆鹊南陆导耙暳Φ母纳苾?yōu)于甲巰咪唑?qū)φ战M。

2.2.2 中醫(yī)外治法 針刺、刺絡(luò)放血等中醫(yī)外治法在TAO治療中效果顯著，其機(jī)制與眼部微循環(huán)和組織細(xì)胞缺氧狀態(tài)的改善、局部炎癥反應(yīng)和組織水腫的抑制等作用密切相關(guān)。

研究[28-29]顯示，電針療法可改善TAO 患者突眼度、眼瞼退縮量和復(fù)視情況，降低患者CAS 評分；眼針體針共用可改善中重度非活動期Graves眼病患者突眼及視功能，結(jié)果好于口服中藥組。王影等[30]回顧了針刺聯(lián)合刺血治療TAO的療效，結(jié)果證實連續(xù)應(yīng)用4 周以上針刺聯(lián)合刺血療法對輕度、中度和重度TAO 有效，其中以輕度和重度效果更為明顯。1 項對比針刺聯(lián)合甲巰咪唑和單純應(yīng)用甲巰咪唑治療甲亢合并浸潤性突眼的臨床研究[31]，結(jié)果表明針?biāo)幉⒂媒M突眼治療總有效率高于藥物組。

2.2.3 中西醫(yī)結(jié)合療法 中西醫(yī)結(jié)合治療TAO 可提高臨床療效、減少西醫(yī)療法副作用。研究[32-34]顯示，應(yīng)用清肝瀉火方（龍膽草、黃芩、梔子、知母、生地黃、夏枯草、牡丹皮等）、疏肝健脾方（柴胡、陳皮、川芎、香附、人參、白術(shù)、茯苓等）、散結(jié)化瘀湯（當(dāng)歸、夏枯草、玄參、赤芍、黃芩、浙貝、三棱、莪術(shù)、穿山龍等）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療TAO，患者CAS評分、突眼度和中醫(yī)證候評分均低于單純糖皮質(zhì)激素治療組。金科[35]和朱丹等[36]分別報道了口服柴胡疏肝散聯(lián)合曲安奈德注射液球后注射和電針聯(lián)合曲安奈德注射液眶周注射治療TAO 的療效，結(jié)果表明口服柴胡疏肝散聯(lián)合曲安奈德注射液球后注射組患者的CAS 評分、突眼度、軟組織炎癥評分低于單純應(yīng)用曲安奈德注射液球后注射組，電針聯(lián)合曲安奈德注射液眶周注射組患者的瞼裂高度和上瞼退縮值低于單純應(yīng)用曲安奈德注射液眶周注射組。1項納入517例Graves 病合并突眼患者的研究[37]將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組在接受碘-131治療后1周開始應(yīng)用蒲公英口服并外用熏眼，對照組僅應(yīng)用碘-131治療，6個月后治療組突眼改善率更高。范艷飛等[38]應(yīng)用丹梔逍遙顆粒聯(lián)合強(qiáng)的松治療活動期TAO 并進(jìn)行機(jī)制研究，結(jié)果顯示相較于單純糖皮質(zhì)激素治療組，聯(lián)合治療組臨床癥狀改善更明顯，糖皮質(zhì)激素用量和不良事件更少。

3 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥治療TAO 充分發(fā)揮整體觀念的優(yōu)勢，在辨證論治的基礎(chǔ)上內(nèi)治、外治相結(jié)合，中西醫(yī)結(jié)合療法可以增加治療效果，減少副作用。在未來的研究中，期待可涌現(xiàn)出更具創(chuàng)新性的思路，并開展證據(jù)級別更高的多中心大樣本、觀察時效長、觀察指標(biāo)客觀的隨機(jī)對照試驗，以求將中醫(yī)療法推廣于本病的臨床中。