抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2020版)-不良反應(yīng)安全管理解讀

董元鴿，楊瑒，張曉菊，陸箴琦，陳鳳珍，顧玲俐

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 護(hù)理部，上海 200032)

抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過(guò)特定連接頭將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)的藥物，以單克隆抗體為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向的方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部[1]。以往晚期惡性腫瘤患者的治療手段局限于單純的化療及生物靶向治療，而近年來(lái)ADC藥物的的作用越來(lái)越突出，它是腫瘤精準(zhǔn)治療中的熱門研究方向之一，但仍有較多的不良反應(yīng)，臨床護(hù)士在其管理中起到更為重要的作用。由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究等專家委員會(huì)制定的抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2020版)[2]深入探討了ADC藥物不良反應(yīng)的有效管理。本文對(duì)臨床常用ADC藥物的使用注意事項(xiàng)等與護(hù)理工作高度相關(guān)的內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為腫瘤專科的臨床護(hù)士更好地使用和管理ADC藥物提供切實(shí)有效的建議和參考。

1 藥物概述

1.1 概念 ADC藥物包括抗體、連接頭和細(xì)胞毒藥物成分[3-4]。

1.2 特性 它是一類新型藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。目前，全球已有8種ADC藥物獲得批準(zhǔn)用于血液系統(tǒng)腫瘤及各種實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療中,并且各期臨床研究在陸續(xù)開(kāi)展中[2]。它的優(yōu)點(diǎn)是靶向與化療并存，拓展了抗腫瘤治療的空間。

2 不良反應(yīng)解讀

由于ADC藥存在抗體及細(xì)胞毒性藥物兩種成分，因此其不良反應(yīng)也存在差異性。臨床用藥實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，ADC藥的不良反應(yīng)按照影響的器官組織可分類為血液毒性、輸注的相關(guān)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝肺器官損傷、消化道反應(yīng)、心臟損傷、感染、皮膚毒性、腫瘤溶解綜合征、代謝性毒性、眼部毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等[5]。鑒于不良反應(yīng)較多且較為復(fù)雜，因此護(hù)理人員了解并關(guān)注患者臨床癥狀，做好常見(jiàn)不良反應(yīng)的臨床管理，對(duì)于患者順利進(jìn)行后續(xù)治療至關(guān)重要。

2.1 血液學(xué)不良反應(yīng)及處理對(duì)策 血液系統(tǒng)毒性是ADC藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，主要為全血細(xì)胞的降低等，嚴(yán)重的血液學(xué)毒性可進(jìn)一步使得患者出血或感染的危險(xiǎn)指數(shù)增加，影響到用藥周期。用藥前醫(yī)生會(huì)常規(guī)開(kāi)具全血細(xì)胞檢測(cè)的醫(yī)囑，對(duì)于血象較低不符合治療指征的惡性腫瘤患者會(huì)選擇慎重使用藥物或暫不用藥，待血液指標(biāo)恢復(fù)正常后繼續(xù)用藥。在患者ADC治療期間，對(duì)于臨床護(hù)理人員及患者自身而言，能夠意識(shí)到定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)的重要性并知曉血象達(dá)標(biāo)的用藥指征是不容忽視的，且定期隨訪患者用藥后血象變化情況，必要時(shí)及時(shí)診治。

2.1.1 血小板減少癥 注射用恩美曲妥珠單抗是較早在臨床中使用的ADC藥物。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血小板減少，發(fā)生率占20%～38%，≥3級(jí)的患者高達(dá)13%[6]；亞洲人群中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，占比52.5%～69.8%， 重度患者占比29.8%～45.0%[7-8]。在首次用藥前及末次用藥30 d時(shí)，是隨訪的關(guān)鍵時(shí)刻。醫(yī)生會(huì)對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少的腫瘤患者開(kāi)具重組人白介素-11或重組人血小板生成素等升血小板的藥物進(jìn)行皮下注射對(duì)癥處理。若效果不佳則邀請(qǐng)血液科醫(yī)生會(huì)診，給予其他處理方案。護(hù)理人員作為臨床一線工作者，其能夠第一時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的病情觀察，在使用升血小板藥物的同時(shí)關(guān)注患者是否存在鼻出血、嘔血便血等胃腸道出血甚至顱內(nèi)出血的相關(guān)癥狀如意識(shí)模糊等，并第一時(shí)間告知臨床醫(yī)生進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。

2.1.2 中性粒細(xì)胞減少癥 該癥狀是ADC藥物最常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，可能與腫瘤疾病本身、靶標(biāo)細(xì)胞的特點(diǎn)或其中所含的化療藥物的骨髓抑制效應(yīng)息息相關(guān)[9]。若患者使用蒽環(huán)類等骨髓抑制較強(qiáng)的藥物，則給予用藥后24～48 h的長(zhǎng)效升白細(xì)胞皮下注射預(yù)防，護(hù)理人員應(yīng)注重患者相關(guān)宣教且每日關(guān)注患者體溫變化，若體溫大于38℃，則及時(shí)告知醫(yī)生，以防出現(xiàn)嚴(yán)重感染而造成患者生命威脅，遵醫(yī)囑及時(shí)給予抗生素抗炎治療并做相應(yīng)檢查，及時(shí)改變治療用藥[10]。常規(guī)做好患者的生活及飲食指導(dǎo)，如個(gè)人身體衛(wèi)生，勤洗手，如廁后可使用溫水清潔肛門及會(huì)陰部，擦拭由前往后，使用軟便劑預(yù)防便秘，避免肛門栓劑或灌腸，勿前往人員聚集的地方，出門規(guī)范佩戴口罩，適當(dāng)增加魚、瘦肉、蛋類、牛肉等食物，每次進(jìn)食后使用溫水清潔口腔，避免生蛋、含酵母菌類奶制品、生奶制品等食物。注意房間內(nèi)勿放置過(guò)多的盆栽等植物或干燥新鮮的花束，病區(qū)每日開(kāi)窗通風(fēng)，必要時(shí)進(jìn)行保護(hù)性隔離措施[11]。

2.2 輸液反應(yīng)及處理對(duì)策 輸液反應(yīng)是ADC藥物治療患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率占2.5%～13.0%[12]。發(fā)熱伴有或不伴有寒戰(zhàn)，胃腸道反應(yīng)、疼痛、頭暈、低血壓等是其主要的癥狀表現(xiàn)形式。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)則主要為呼吸困難或窘迫、低血壓、支氣管痙攣、心律失常和皮疹等危及生命的表現(xiàn)[13]。護(hù)理人員在ADC藥物輸注過(guò)程中和輸注結(jié)束至少1 h內(nèi)密切監(jiān)測(cè)生命體征情況，并注意是否該患者已經(jīng)于用藥前半小時(shí)左右使用了類固醇激素、對(duì)乙酰氨基酚和/或苯海拉明等預(yù)處理的藥物，這也是預(yù)防該癥狀發(fā)生的關(guān)鍵因素所在。其他處理措施為應(yīng)第一時(shí)間停止該藥物的輸注，并給予地塞米松或抗組胺類藥物處理，而嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，則后續(xù)將永久性停藥。

2.3 周圍神經(jīng)毒性及處理對(duì)策 周圍神經(jīng)毒性不僅僅局限于植物類及鉑類藥物，其發(fā)生率占13%～62%不等，但以1～2級(jí)輕度周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鱗14]。其主要表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)受損，如各種感覺(jué)減退、過(guò)敏、倒錯(cuò)或伴隨燒灼樣疼痛、手足底蟻?zhàn)吒?、手套長(zhǎng)襪分布的肢端感覺(jué)異常等各種神經(jīng)痛的癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)無(wú)法行走甚至臥床不起的重度依賴狀態(tài)，嚴(yán)重影響到患者的自理能力。遵醫(yī)囑使用B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療及加巴噴丁、普瑞巴林等緩解神經(jīng)痛的治療手段。當(dāng)用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性時(shí)，則暫緩或終止ADC治療。護(hù)理人員可通過(guò)神經(jīng)毒性問(wèn)卷來(lái)測(cè)評(píng)患者出現(xiàn)該癥狀的嚴(yán)重程度，根據(jù)分級(jí)確定患者的個(gè)性化護(hù)理方案，必要時(shí)遵醫(yī)囑使用B族維生素、葉酸、煙酰胺、度洛西汀等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物。

由于ADC藥物造成周圍神經(jīng)、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的損傷，因此臨床護(hù)士在患者的安全指導(dǎo)方面起著更為重要的作用。囑患者盡量有家屬陪伴，變換身體體位時(shí)做到動(dòng)作緩慢以防跌倒與磕碰，減少居家時(shí)銳利物品的放置及熱水、熱鍋等的燙傷。走路時(shí)宜選擇無(wú)繩平底鞋，禁止穿拖鞋，褲子應(yīng)長(zhǎng)短適宜，腰帶松緊適中。夏季避免長(zhǎng)時(shí)間戶外停留，天冷時(shí)注意身體的保暖，尤其手足部位，使用溫水洗漱，可以佩戴純棉的手套及厚襪，禁止長(zhǎng)時(shí)間觸摸冰冷的物品。在飲食方面，選擇易消化并富有營(yíng)養(yǎng)的軟食，補(bǔ)充維生素B族含量高的食物，如大麥、青稞、小米等雜糧，大豆等豆類，白菜和堅(jiān)果等食物[15]。

2.4 肝臟毒性及處理對(duì)策 部分ADC藥物對(duì)肝臟的損害包括嚴(yán)重的靜脈阻塞性肝病。自用藥后至發(fā)生的時(shí)間大約為2～298 d，中位時(shí)間約為9 d，有83.3%使用吉妥珠單抗的患者出現(xiàn)肝毒性的時(shí)間為用藥28 d內(nèi)，同時(shí)其風(fēng)險(xiǎn)與劑量較高、合并有中重度肝損傷高度相關(guān)[1]。護(hù)理人員應(yīng)密切關(guān)注患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，若總膽紅素水平升至≥ 2倍正常上限或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于等于 2.5×肝功能參考值上限(upper limit of normal，ULN)，應(yīng)暫緩ADC藥物的繼續(xù)治療直至總膽紅素水平恢復(fù)至2×ULN以內(nèi)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平恢復(fù)至2.5×ULN水平以內(nèi)。應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝功能等生化檢測(cè)，若肝功能異常應(yīng)及時(shí)治療[16]。臨床中護(hù)理人員不僅關(guān)注以上的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，同樣要觀察肝功能損害的一些外在表現(xiàn)，如食欲下降、身體一些部位(如眼結(jié)膜等)的黃染、肝區(qū)的腫大或疼痛等情況。一般情況下，醫(yī)生會(huì)給予患者口服或靜脈輸入保肝的藥物；同時(shí)，飲食宜適當(dāng)清淡，增加植物性蛋白質(zhì)和維生素豐富的食物攝入，避免進(jìn)食高脂及高膽固醇的食物。

2.5 肺毒性及處理對(duì)策 肺毒性的發(fā)生率占9.0%～13.6%，致死性或非感染性肺炎的發(fā)生率為2.6%，若患者存在嚴(yán)重的氣喘等呼吸系統(tǒng)癥狀應(yīng)禁用部分ADC藥物[17]。密切觀察患者的呼吸道癥狀，如咳嗽、胸部悶脹痛、呼吸困難、發(fā)熱寒戰(zhàn)等，并關(guān)注生命體征及血氧情況，有異常及時(shí)告知臨床醫(yī)生。遵醫(yī)囑使用類固醇皮質(zhì)激素治療及隨訪復(fù)查CT等影像學(xué)結(jié)果。

2.6 消化道不良反應(yīng)及處理對(duì)策 消化系統(tǒng)毒性是ADC藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐和腹瀉腹痛等，輕度癥狀較為多見(jiàn)，但仍然不同程度上影響到患者的生活質(zhì)量。且若發(fā)生嚴(yán)重消化道反應(yīng)(如致命性的急性胰腺炎等)則須密切關(guān)注，此時(shí)應(yīng)停止ADC藥物的繼續(xù)使用，恢復(fù)后遵醫(yī)囑減量，同時(shí)給予止吐、止瀉等藥物的對(duì)癥支持治療。

2.6.1 環(huán)境要求 保持病房?jī)?nèi)無(wú)異味、寬敞、通風(fēng)良好，避免產(chǎn)生讓人不愉快的氣味，保持病區(qū)或居家環(huán)境適宜的溫濕度?；颊呖蛇x擇自己喜歡的氣味，比如放置檸檬、橘皮等具有清新氣味的水果緩解惡心感。指導(dǎo)患者避免接觸正在烹調(diào)或進(jìn)食的人員?；颊呖梢酝ㄟ^(guò)轉(zhuǎn)移注意力的形式來(lái)減輕心理的壓力，比如閱讀、聽(tīng)音樂(lè)等。

2.6.2 飲食要求 使用ADC藥物的患者可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的食欲下降等脾胃虛弱的情況。在食物的選擇上，盡量指導(dǎo)患者適當(dāng)進(jìn)食熱量充足、高蛋白、維生素豐富的食品，如糧谷類、魚蝦、肉禽類、奶制品、蔬菜、水果等。在食物性質(zhì)上，應(yīng)清淡、稀軟、爛熟，能夠促進(jìn)食物的消化吸收。略帶酸味的食物對(duì)于緩解惡心嘔吐有不同程度的幫助，可以適當(dāng)飲用檸檬汁或酸奶等，但腫瘤合并糖尿病患者盡量減少含糖食物的過(guò)多攝入。同時(shí)注意水分的補(bǔ)充，保證體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的需要。在就餐時(shí)間的選擇上，盡量在用藥前兩小時(shí)飲食，這樣可以避開(kāi)化療藥物作用的高峰時(shí)間。進(jìn)餐時(shí)穿寬松的衣服，在吃好東西后，不能立即平臥。若進(jìn)餐后需要休息，可以坐下斜靠著休息30～60 min。一天可以吃6～8頓，避免一頓吃得過(guò)多。要充分咀嚼食物可以在 1 d中最不易惡心的時(shí)間多進(jìn)食(多在清晨)。在兩餐之間喝水，會(huì)幫助減輕惡心，可以用吸管小口地喝飲料。避免吃油膩和煎炸的食物，避免吃辣的、調(diào)味料多、煙熏、腌制的食物，避免食物過(guò)冷、過(guò)熱或氣味過(guò)重。不要喝酒精類、含咖啡因的飲料[18]。

2.7 心臟毒性及處理對(duì)策 心臟損害是抗HER-2藥物常見(jiàn)的毒性反應(yīng)之一，左心室射血分?jǐn)?shù)的降低是其主要的特征。用藥前對(duì)患者家族史及高危心臟疾病史的全面評(píng)估，關(guān)注心電圖和超聲心動(dòng)圖結(jié)果。用藥前要評(píng)估患者的心臟病病史，心電圖顯示的心功能情況。而對(duì)于患者的主訴也應(yīng)引起關(guān)注，如患者是否有心慌、心悸、氣喘等，同時(shí)監(jiān)測(cè)其心率 、節(jié)律是否出現(xiàn)異常，必要時(shí)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。囑患者注意休息，少量多餐，減少心肌耗氧量和心臟的負(fù)荷。且監(jiān)測(cè)生化，血鉀，血鈣等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。一旦出現(xiàn)心功能的受損，主要的治療手段為休息、利尿藥、強(qiáng)心藥的使用等[19-20]。