胰島素泵與常規(guī)皮下注射胰島素治療妊娠期間糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉莉，何繼東

（雅安市雨城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 雅安 625000）

0 引言

在臨床上，妊娠期間血糖升高主要包括妊娠糖尿病及妊娠合并糖尿病。據(jù)我國(guó)的調(diào)查顯示：妊娠期糖代謝出現(xiàn)異常的起病率為6.6%[1]。妊娠合并血糖異常對(duì)孕婦及新生兒均可造成較多不良影響，對(duì)于孕婦及新生兒的生存質(zhì)量及生活質(zhì)量都有較為明顯的負(fù)面作用，嚴(yán)重影響其生命健康。有研究顯示孕期血糖的良好控制可改善母嬰預(yù)后狀況，有助于減輕對(duì)于母嬰的傷害及負(fù)面作用，促使新生兒可以較為健康的成長(zhǎng)[2,3]。在臨床上，對(duì)于單純使用生活方式改善并不能很好地控制血糖狀況，還需要應(yīng)用胰島素與生活方式進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)開(kāi)展相應(yīng)的醫(yī)治工作。目前，胰島素的應(yīng)用方法有多次皮下注射和持續(xù)皮下輸注（胰島素泵）兩組。但目前尚缺乏這兩種方法對(duì)妊娠期間糖尿病患者安全性及有效性的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，還有待進(jìn)一步研究探索，從而對(duì)此方面的資料內(nèi)容進(jìn)一步完善。故本研究應(yīng)用Meta 分析對(duì)胰島素泵和常規(guī)皮下注射胰島素醫(yī)治妊娠期間糖尿病的安全性及有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而更好地服務(wù)于臨床治療，使更多的孕婦及新生兒獲得較好的預(yù)后狀況，并做好必要的臨床醫(yī)學(xué)研究資料的補(bǔ)充和豐富。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究種類(lèi)為公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象：孕期的糖尿病病人：妊娠糖尿病及妊娠合并糖尿病病人；（3）干預(yù)手段：試驗(yàn)組應(yīng)用持續(xù)皮下胰島素輸注，對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)多次皮下注射胰島素的方式。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表；（2）無(wú)法獲取全文；（3）研究對(duì)象為圍手術(shù)期的妊娠合并糖尿病病人的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 萬(wàn) 方、維 普、CNKI、PubMed 和Cochrane Library（2019 年第1 期）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限自建庫(kù)至2019 年1 月1 日。檢索策略通過(guò)進(jìn)行較多次數(shù)的預(yù)檢索之后選定。中文檢索詞：皮下注射胰島素、胰島素泵、持續(xù)皮下輸注、妊娠、糖尿病。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立開(kāi)展文獻(xiàn)篩選和信息提取。經(jīng)由2 名評(píng)價(jià)者單獨(dú)閱讀文題及摘要，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，分別大致選擇出合格的文獻(xiàn)；之后把2 名評(píng)價(jià)者選出的文獻(xiàn)做好匯總工作，對(duì)于有可能滿足標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行查閱及探究，判斷最后能否被選入，如果兩方存在意見(jiàn)不統(tǒng)一的情況，就需要借助討論或詢問(wèn)第3 名評(píng)價(jià)者得出結(jié)論；資料存在缺失的部分利用和原作者溝通的方式進(jìn)行補(bǔ)齊。應(yīng)用自制的信息提取表對(duì)資料信息進(jìn)行提取，具體包含作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)組和對(duì)照組研究對(duì)象數(shù)目、孕周、結(jié)局指標(biāo)等。

2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立開(kāi)展納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體內(nèi)容為隨機(jī)分配、分配隱藏、雙盲法、數(shù)據(jù)完整、選擇性報(bào)道結(jié)局及其他偏倚。而后交叉核對(duì)，如果存在意見(jiàn)不統(tǒng)一的地方，則通過(guò)探討找到答案或者交給第三方進(jìn)行最后的確定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3 開(kāi)展Meta 分析。結(jié)果指標(biāo)應(yīng)用二分類(lèi)變量做好必要的統(tǒng)計(jì)工作，使用比值比（odds ratio，OR）或 相 對(duì) 危 險(xiǎn) 度（relativerisk，RR）統(tǒng)計(jì)量，均計(jì)算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性應(yīng)用χ2檢驗(yàn)做出分析，如果各項(xiàng)研究結(jié)果間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.1，I2＜50%），則應(yīng)用固定效應(yīng)模型開(kāi)展Meta 分析；如果各項(xiàng)研究結(jié)果間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.1，I2≥50%），就應(yīng)當(dāng)繼續(xù)探究異質(zhì)性的源頭，在去除較為顯著的臨床異質(zhì)性的作用后，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型開(kāi)展Meta 分析，如果組間異質(zhì)性相對(duì)偏高，就只需要開(kāi)展描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出有關(guān)文獻(xiàn)263 篇，包括中文文獻(xiàn)248篇，英文文獻(xiàn)15 篇，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)逐步篩查判斷后，最終納入13 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）[4-16]，共787 例患者，包括胰島素泵組390 例，對(duì)照組397 例。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的13 項(xiàng)研究都在正文中提到了“隨機(jī)”，其中3 篇為隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇為密封信封法，實(shí)行分配隱藏，其他都沒(méi)有提到確切的分配隱藏計(jì)劃。13 個(gè)研究均未提及盲法，不過(guò)大部分都有完備的結(jié)局報(bào)道，13 個(gè)RCT 的結(jié)局指標(biāo)報(bào)道完整。其他偏倚情況不清楚。具體見(jiàn)表1。

表1 13 項(xiàng)納入研究的質(zhì)量評(píng)估

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 兩組患者的代謝指標(biāo)結(jié)局

2.3.1.1 空腹血糖

9 項(xiàng)研究[8-16]都報(bào)道了兩組患者空腹血糖狀況。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=89%），Meta 分析結(jié)果表明，治療后，CSII 組空腹血糖水平明顯少于對(duì)照組[MD=-1.55，95%CI(-1.98，-1.12)，P＜0.00001]。

2.3.1.2 餐后2h 血糖

9 項(xiàng)研究[8-16]都報(bào)道了兩組患者餐后2h 血糖狀況。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=85%），Meta 分析結(jié)果表明，治療后，CSII 組餐后2h 血糖水平少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.57，95%CI(-2.12，-1.06)，P＜0.00001]。

2.3.1.3 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間

7 項(xiàng)研究[8-12,15,16]均報(bào)道了兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2＝98%），7 項(xiàng)研究異質(zhì)性過(guò)大，考慮受各研究單位研究人員對(duì)胰島素泵及皮下注射胰島素的掌握程度、調(diào)整劑量的速度等因素影響，人為因素相對(duì)較大。

2.3.1.4 胰島素用量

5 項(xiàng)研究[10,11,13，15,16]報(bào)道了兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001，I2=75%），Meta 分析結(jié)果表明，治療后，CSII 組胰島素應(yīng)用劑量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-7.53，95%CI(-9.19，-3.03)，P＜0.00001]。

2.3.1.5 糖化血紅蛋白

6 項(xiàng)研究[6,9-11,13,16]報(bào)道了兩組患者的糖化血紅蛋白，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001，I2=75%），Meta 分析結(jié)果表明，治療后，CSII 組糖化血紅蛋白少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.41，95%CI(-1.87，-0.38)，P＜0.00001]。

2.3.2 兩組患者的母嬰結(jié)局

2.3.2.1 羊水過(guò)多

9 項(xiàng)研究[8-16]報(bào)道了兩組患者羊水過(guò)多的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＜0.0001，I2=0%，所以應(yīng)用固定效應(yīng)模型做出分析。Meta 分析結(jié)果表明，治療后，CSII 組患者羊水過(guò)多的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組[OR=0.35，95% CI（0.23，0.55），P＜0.0001]。

2.3.2.2 剖宮產(chǎn)

9 項(xiàng)研究[4-6,8,11-14,16]報(bào)道了兩組患者剖宮產(chǎn)的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＜0.0001，I2=23%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果所示，經(jīng)過(guò)治療后，CSII 組患者剖宮產(chǎn)的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.4，95% CI（0．27，0.61），P＜0.0001]。

2.3.2.3 早產(chǎn)

9 項(xiàng)研究[4-6,9-11,13,15,16]報(bào)道了兩組患者早產(chǎn)的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＜0.00001，I2=0%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果所示，經(jīng)過(guò)治療后，CSII 組新生兒早產(chǎn)的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.32，95% CI（0.17，0.59），P＜0.0003]。

2.3.2.4 巨大兒

9 項(xiàng)研究[6,8-12,14-16]報(bào)道了兩組患者分娩出巨大兒的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＜0.0001，I2=3%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果所示，經(jīng)過(guò)治療后，CSII 組巨大兒的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.27，95% CI（0.16,0.48），P＜0.0001]。

2.3.2.5 新生兒低血糖

8 項(xiàng)研究[6,8-12,14,15]報(bào)道了兩組新生兒低血糖的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＜0.00001，I2=0%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果所示，經(jīng)過(guò)治療后，CSII 組新生兒低血糖的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.21，95% CI（0.12，0.38），P＜0.0001]。

2.3.2.6 新生兒呼吸窘迫綜合征

10 項(xiàng)研究[6,8-16]報(bào)道了兩組新生兒呼吸窘迫綜合征的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＜0.00001，I2=0%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果所示，經(jīng)過(guò)治療后，CSII 組出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征的概率少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.21，95% CI（0.12，0.38），P＜0.0001]。

3 討論

胰島素泵模擬人體胰島素生理分泌狀況，可精確地調(diào)整每小時(shí)的胰島素用量，同時(shí)根據(jù)患者血糖譜特點(diǎn)、進(jìn)食種類(lèi)及時(shí)間、運(yùn)動(dòng)方式及強(qiáng)度的不同進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整，從而減少血糖波動(dòng)。因不需要反復(fù)的皮下注射，所以可以減少胰島素吸收的變異性。因此，和常規(guī)皮下注射胰島素進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，其能進(jìn)一步降低血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、減少胰島素用量，并且血糖達(dá)標(biāo)率無(wú)明顯差異。妊娠期間糖尿病的患者理想狀態(tài)為代謝指標(biāo)滿意、母嬰安全。本研究提示了相關(guān)的結(jié)論[17]。

綜上，和常規(guī)皮下注射胰島素進(jìn)行比較，胰島素泵于改善空腹及餐后2h 血糖、糖化血紅蛋白、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、減少胰島素用量方面均優(yōu)于常規(guī)MDI 治療組，同時(shí)有助于減少母嬰的不良妊娠結(jié)局。因?yàn)楸鞠到y(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究數(shù)目有限，納入研究的質(zhì)量不高，對(duì)于部分結(jié)論的推廣強(qiáng)度有一定程度的影響效果。還需要更多樣本容量和更高水平的RCT 加以證明，這也是本研究存在的一點(diǎn)局限性，還有待進(jìn)一步完善和提升。