甲狀腺內(nèi)胸腺癌1 例報告及文獻復習

古婉儀, 郅 程, 劉春霞

（廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院病理科, 廣東 廣州 510260）

甲狀腺內(nèi)胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma, ITTC）是一類罕見的發(fā)生于甲狀腺內(nèi)特殊類型的低度惡性腫瘤, 曾用名包括甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌、甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤、原發(fā)性甲狀腺胸腺瘤并淋巴上皮樣癌。組織學上癌細胞向鱗狀細胞分化, 間質(zhì)伴纖維組織增生和多量淋巴細胞浸潤；與鱗狀細胞癌相似, ITTC 可侵犯周圍軟組織并發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其免疫表型與胸腺癌相似, 具有一定特征性。2007 年至今國內(nèi)外報道[1-15］的ITTC 研究不足百篇。本文作者報道1 例ITTC患者, 并結(jié)合文獻探討其組織學和病理學特點、免疫表型和診斷及治療方法, 旨在加深臨床醫(yī)生對該病的理解和認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者, 男性, 43 歲, 2021 年9 月4 日因發(fā)現(xiàn)右頸前腫物1 周入院。患者1 周前于外院檢查發(fā)現(xiàn)右頸前腫物, 行超聲檢查, 見甲狀腺右側(cè)結(jié)節(jié), 考慮惡性可能。美國放射協(xié)會（American College of Radiology, ACR）甲狀腺結(jié)節(jié)超聲分級TI-RADS 總分：9 分, ACR TI-RADS 評級：TR5?；颊邽檫M一步治療到本院就診。病程中患者無怕熱、多汗、多食和易饑, 無聲音嘶啞和飲水嗆咳。既往史：抑郁癥病史5 年, 不規(guī)律服用奧氮平10～20 mg·d-1, 米氮平每日1 片, 伴煩躁和失眠。無高血壓、糖尿病、肝炎和結(jié)核病史。?？撇轶w：甲狀腺右葉Ⅱ度腫大, 可觸及1 個4 cm×3 cm 腫塊, 質(zhì)硬, 邊界清, 無壓痛, 活動性尚可, 可隨吞咽動作上下移動。甲狀腺左葉未觸及明顯腫塊。

1.2 實驗室檢查入院時患者游離三碘甲狀腺原氨酸5.82 pmol·L-1, 游離甲狀腺素24.6 pmol·L-1, 促甲狀腺素4.5 mIU·L-1, 甲狀腺球蛋白241 IU·mL-1, 甲狀腺過氧化物酶抗體＜9.0 IU·mL-1。

1.3 影像學檢查CT 顯示右側(cè)甲狀腺內(nèi)見較大稍低密度影, 邊界欠清, 大小為46 mm×39 mm, 突出于甲狀腺輪廓之外, 氣管受壓, 增強檢查可見病變中度強化, 平掃和增強密度稍低于周圍正常甲狀腺組織。頸部淋巴結(jié)超聲顯示右側(cè)頸部Ⅲ和Ⅵ區(qū)可見多個實性低回聲團塊, 最大團塊為25 mm×6 mm, 邊界尚清, 邊緣欠規(guī)則, 淋巴門顯示不清, 部分團塊內(nèi)部見少許點狀強回聲鈣化斑。右側(cè)頸部Ⅲ和Ⅵ區(qū)腫大淋巴結(jié), 考慮甲狀腺癌轉(zhuǎn)移可能。

1.4 甲狀腺腫物細針穿刺細胞學表現(xiàn)細針穿刺液離心沉渣組織中見數(shù)團細胞, 可見單個或多個明顯的核仁, 細胞邊界不清, 胞漿呈弱嗜酸性（圖1A）。細針穿刺液行液基細胞學檢查結(jié)果可見數(shù)小團異性細胞, 細胞排列擁擠, 細胞核中同樣可見單個或數(shù)個明顯的核仁（圖1B 和1C）。

圖1 ITTC 患者腫瘤細針穿刺細胞學形態(tài)表現(xiàn)Fig.1 Cytological morphology of fine needle aspiration of ITTC patient

1.5 腫瘤大體形態(tài)甲狀腺右葉可見1 個腫物, 大小為45 mm×35 mm×18 mm, 無包膜, 切面呈分葉狀, 灰白色, 質(zhì)硬, 邊界尚清, 侵犯甲狀腺外組織（圖2A）。

1.6 腫瘤組織形態(tài)表現(xiàn)光鏡低倍鏡下腫瘤細胞排列呈巢狀、島狀、分葉狀且在甲狀腺組織中呈推進性生長（圖2B）, 并浸潤甲狀腺外周圍脂肪組織及淋巴結(jié)。間質(zhì)纖維增生伴膠原化, 癌細胞團周圍可見淋巴細胞和漿細胞。腫瘤細胞部分呈合體狀, 外觀與淋巴上皮瘤樣癌相似（圖2C）。高倍鏡下癌細胞呈圓形或卵圓形, 核大, 核仁明顯, 可見單個或數(shù)個大核仁（圖2D）, 可見核分裂象, 與鱗狀細胞癌相似, 并見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2E）及脈管內(nèi)癌栓（圖2F）。

圖2 ITTC 患者腫瘤大體形態(tài)和組織形態(tài)表現(xiàn)Fig.2 General morphology of tumor and morphology of tumor tissue of ITTC patient

1.7 腫瘤組織免疫組織化學染色和免疫表型檢測癌細胞表達CD5（圖3A）、CD117（圖3B）、P63（圖3C）、CK、CK/H、CK5 和CK19, 少數(shù)細胞 表 達Syn、 CgA 和cyclinD1, 不表達TdT（圖3D）、TTF-1（圖3E）、TG、TPO、NUT 和Calcitonin, 約30%的腫瘤細胞表達Ki-67。間質(zhì)中主要為CD3 和CD5 陽性的小淋巴細胞, TdT 陰性, 散在淋巴細胞表達CD20。EBER-ISH 為陰性（圖3F）。

圖3 ITTC 患者腫瘤組織免疫組織化學染色和原位雜交結(jié)果(×200)Fig.3 Immunohistochemistry staining and in situ hybrization results of tumor tissue of ITTC patient(×200)

1.8 病理診斷和隨訪 該患者病理診斷為右側(cè)ITTC, 伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 可見脈管內(nèi)癌栓。患者術(shù)后3 和11 個月復查頸部CT, 均未見復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2 討 論

ITTC 是甲狀腺少見的特殊類型惡性腫瘤。該腫瘤最先由MIYAUCHI 等[16］于1985 年命名為甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤, 形態(tài)與甲狀腺鱗狀細胞癌相似, 后者惡性程度更高, 預后差。2004 年WHO內(nèi)分泌器官腫瘤分類中命名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌, 認為該腫瘤惡性程度低, 將其獨立分類。2017 年新版WHO 內(nèi)分泌器官腫瘤分類[17］將該病命名為ITTC, 分為3 個亞型：鱗狀細胞癌型、淋巴上皮瘤型和神經(jīng)內(nèi)分泌癌型, 其中神經(jīng)內(nèi)分泌癌亞型偶見報道[18］。目前認為ITTC 起源于異位胸腺或甲狀腺內(nèi)鰓囊殘留組織。

甲狀腺內(nèi)胸腺癌男性與女性發(fā)病率相當, 發(fā)病年齡范圍廣, 從14～79 歲均有報道, 以中年多見, 常表現(xiàn)為頸部腫塊, 腫瘤最大徑1～8 cm, 多發(fā)生于甲狀腺下極, 以右側(cè)甲狀腺下極多見, 也有發(fā)生于頸部周圍軟組織[20］和腮腺[21］的報道。

患者通常無明顯癥狀或可伴有氣管壓迫, 少數(shù)患者出現(xiàn)聲音嘶啞。實驗室檢查甲狀腺功能無明顯特異性, 超聲常提示低回聲結(jié)節(jié), 可伴淋巴結(jié)腫大。CT 顯示稍低密度影, 增強掃描可中度強化, 平掃和增強密度均低于周圍正常甲狀腺組織。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查常首先考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或其他類型甲狀腺惡性腫瘤, 容易忽略考慮ITTC。

腫瘤組織細針穿刺細胞學形態(tài)表現(xiàn)為細胞呈三維立體結(jié)構(gòu), 排列擁擠, 細胞核中可見明顯核仁, 不出現(xiàn)核溝和核內(nèi)假包涵體。組織學形態(tài)表現(xiàn)為巢團狀排列, 核呈空泡樣, 可見單個或數(shù)個明顯核仁, 核分裂少見, 胞漿中等量, 淡染或嗜堿性。有研究[18］顯示：電鏡下瘤細胞細胞核多為橢圓形, 核仁明顯, 染色質(zhì)分散。胞質(zhì)中還可見彌漫性排列的中間絲及致密的張力絲束, 細胞膜間的橋粒連接發(fā)育不良, ITTC 免疫表型與胸腺癌非常相似, 癌細 胞 表 達CD5 和CD117。ITO 等[22］研 究 顯 示：CD5 陽性表達率為82%, 特異度為100%, 有少數(shù)患者不表達CD5。研究[23-24］顯示：ITTC 與胸腺癌組 織均表達P63、Bcl-2 和CD117； 在 不 表 達CD5 的情況下, 結(jié)合CD117、Bcl-2 和P63 表達也支持癌細胞具有胸腺樣分化潛能的結(jié)論。有研究者[8］對9 例ITTC 患者行免疫組織化學檢測發(fā)現(xiàn)：腫瘤細胞彌漫強陽性表達葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter-1, GLUT-1） 和E-鈣 黏 蛋 白（E-cadherin）。VEITS 等[4］對10 例ITTC 患 者 行COX-2 免疫組織化學檢測及KIT、 PDGR-α、EGFR 和KRAS 基因檢測, 結(jié)果顯示：腫瘤細胞均表達COX-2；雖然腫瘤細胞也表達CD117, 但KIT 基因并未發(fā)生突變；有3 例患者檢測結(jié)果顯示：EGFR 第20 外顯子（p. Q787Q） 存在單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）, 但未發(fā)現(xiàn)EGFR 基因突變；4 例患者在PDGFR-α基因12 外顯子中出現(xiàn)了SNP, 但未檢測到PDGFR-α 基因突變, KRAS 基因也未檢測到突變。該患者細胞和組織形態(tài)表現(xiàn)與上述ITTC 描述相一致, 為術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)細胞學分級提供了重要依據(jù)；且癌細胞彌漫強陽性表達CD5 和CD117, 不表達TTF-1、Tg 和TPO, 提示癌細胞向胸腺分化, 而非甲狀腺分化, 與文獻報道[18, 22-23］一致。

ITTC 需要與以下腫瘤鑒別：①原發(fā)性甲狀腺鱗狀細胞癌, ITTC 細胞排列和細胞特點具有向鱗狀細胞分化的傾向, 易被誤診為甲狀腺鱗狀細胞癌。后者異型性更大, 侵襲性更強, 核分裂象多見, 不 表 達CD5、Bcl-2 和CD117, Ki-67 常 大 于50%。②甲狀腺未分化癌, 腫瘤細胞呈梭形、上皮樣或多形性, 可見瘤巨細胞, 多見壞死, 壞死區(qū)域周圍細胞核柵欄狀排列。不表達CD5、Bcl-2 和CD117。③轉(zhuǎn)移性癌, 如淋巴上皮癌, 癌細胞呈片巢狀分布, 細胞合體樣, 核呈空泡狀, 間質(zhì)淋巴細胞更豐富。癌細胞不表達CD5、Bcl-2 和CD117。檢查鼻咽部常可發(fā)現(xiàn)腫物, 且EBER-ISH （+）。轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌形態(tài)如ITTC, 間質(zhì)淋巴細胞較少, 癌細胞不表達CD117、CD5 和Bcl-2, 在皮膚、食管、肺或?qū)m頸等臟器可查及原發(fā)病灶。④濾泡樹突細胞肉瘤, 腫瘤細胞呈彌漫或結(jié)節(jié)狀增生, 胞界不清, 細胞核呈空泡狀, 可見小核仁, 胞質(zhì)嗜酸, 背景常見小淋巴細胞。瘤細胞表達CD21、CD35和CD23, 不表達CD5 和CD117。⑤伴有胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤, 好發(fā)于兒童和青年, 由不同比例交叉成束的梭形細胞、小管狀腺體和硬化的纖維間質(zhì)構(gòu)成。 腫瘤細胞表達CK, 不表達Tg、calcitonin、CD117 和CD5。

ITTC 惡性程度較低, 對放療敏感, 臨床首選手術(shù)治療, 輔以放療來降低復發(fā)率。大部分患者可以無瘤存活, 部分患者可在術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生局部復發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。有少數(shù)病例在術(shù)后4.0～44.5 個月出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移, 轉(zhuǎn)移部位以肺和肝為主, 經(jīng)過手術(shù)聯(lián)合放療, 患者預后良好, 表明復發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶對放療依舊敏感。其中有1 例[5］患者死亡, 可能與腫瘤侵入氣管并阻塞90%的氣管腔及發(fā)病時患者狀態(tài)較差有關(guān)。研究[25］顯示：接受甲狀腺全切除術(shù)和頸部淋巴結(jié)清掃等根治性手術(shù)的患者效果良好, 局部復發(fā)率為14%, 5 年生存率為90%, 10 年生存率為82%。因此完全切除腫瘤, 包括切除被侵犯的器官, 對于降低局部復發(fā)率并提高生存率至關(guān)重要。關(guān)于放療聯(lián)合化療的療效報道[26］較少, 對于不能手術(shù)的患者, 采用放療聯(lián)合化療, 對縮小腫瘤體積也有一定作用, 目前暫未發(fā)現(xiàn)化療對預后有明確的增益效果。該患者早期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 行右側(cè)甲狀腺腫物切除和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后未給予放療, 術(shù)后3 和11 個月復查頸部CT 均未見復發(fā)和轉(zhuǎn)移, 與文獻[25］分析結(jié)果一致。

綜上所述, ITTC 是一種低度惡性腫瘤, 細針穿刺細胞學檢查有一定特點, 但不具有特異性, 常難以診斷該病。ITTC 的組織學和免疫表型與胸腺癌相似。臨床治療以手術(shù)為主, 輔以放療, 患者預后較好。即使發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移, 再次行手術(shù)或單純放療, 患者仍然預后良好。