結(jié)直腸癌免疫治療的研究現(xiàn)狀*

林珮，林蓁子，曾諦，羅明陽(yáng)，申鵬,2△

1 南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 廣東廣州 510515

2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤科 廣東廣州 510515

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球好發(fā)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在惡性腫瘤中居第三位，死亡率居第二位[1]。我國(guó)CRC的發(fā)病率和死亡率近20年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，目前其發(fā)病率居我國(guó)惡性腫瘤的第二位，死亡率居第四位[2]。近年來(lái)，雖然CRC的治療方法取得一定的進(jìn)步，但晚期CRC的預(yù)后仍需改善。2015年，Le等[3]首次報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的突破性進(jìn)展，從此開(kāi)啟了CRC免疫治療新紀(jì)元。隨后以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在CRC治療中展現(xiàn)出良好的效果而受到廣泛關(guān)注。

腫瘤免疫治療是一種通過(guò)干預(yù)機(jī)體免疫系統(tǒng)，重新啟動(dòng)并維持“腫瘤免疫”循環(huán)，恢復(fù)或者提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，從而達(dá)到控制甚至特異性清除腫瘤的治療方法[4]。目前，CRC免疫治療的臨床試驗(yàn)涵蓋了晚期后線(xiàn)、二線(xiàn)和一線(xiàn)，甚至早期新輔助和輔助治療，這些臨床試驗(yàn)為部分診療指南的修訂提供了依據(jù)，使得免疫治療在CRC綜合治療中的作用愈發(fā)凸顯[5]。本文就CRC免疫治療的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用研究

1.1 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair defi-cient，dMMR）型mCRC的免疫治療

人類(lèi)錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因轉(zhuǎn)錄翻譯后的MMR蛋白能夠修復(fù)DNA的堿基錯(cuò)配，以維持DNA復(fù)制的高保真性。MMR基因缺陷及蛋白功能異常可造成細(xì)胞DNA堿基錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致MSI[6]，最終會(huì)在DNA合成過(guò)程中產(chǎn)生新的基因突變，這些新突變產(chǎn)生的新型蛋白具有免疫原性，能夠進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H型CRC免疫微環(huán)境中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）水平[7-8]，從而使免疫治療發(fā)揮作用。

KEYNOTE-016研究采用帕博利珠單抗單藥治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的mCRC患者，其中dMMR/MSI-H型患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為52%（21/40），疾病控制率 （disease control rate，DCR）為82%（33/40），中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均未達(dá)到，而錯(cuò)配修復(fù)正常（mismatch repair proficient，pMMR）型的所有患者均未獲得客觀緩解，中位PFS和OS分別為2.2個(gè)月和5.0個(gè)月，該研究首次證實(shí)了dMMR/MSI-H型mCRC患者是免疫治療的獲益人群[3,9]。KEYNOTE-164研究納入124例經(jīng)治mCRC患者，采用帕博利珠單抗單藥治療，隊(duì)列A和隊(duì)列B的ORR均為33%，兩個(gè)隊(duì)列的中位PFS分別為2.3個(gè)月和4.1個(gè)月，1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為34%和41%，其中隊(duì)列B的患者的中位OS高達(dá)47.0個(gè)月，該研究表明免疫治療在MSI-H/dMMR型經(jīng)治mCRC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性和帶來(lái)較長(zhǎng)的OS[10-11]。CheckMate 142研究在MSI-H/dMMR型mCRC患者中進(jìn)行，研究對(duì)比了納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合免疫治療與納武利尤單抗單藥免疫治療的療效，結(jié)果顯示雙藥聯(lián)合免疫治療的ORR為58%，DCR高達(dá)81%，12個(gè)月的PFS率為71%，12個(gè)月的OS率為85%，而納武利尤單抗單藥治療的ORR為34%，DCR為62%，12個(gè)月的OS率為72%，提示雙藥聯(lián)合免疫治療效果優(yōu)于單藥免疫治療[12-13]。

免疫治療不僅在后線(xiàn)治療中展現(xiàn)出良好的效果，在一線(xiàn)治療中也得到數(shù)據(jù)支持。KEYNOTE-177研究評(píng)估了帕博利珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療一線(xiàn)治療MSI-H/dMMR型mCRC的療效和安全性，結(jié)果表明帕博利珠單抗組患者的PFS（16.5個(gè)月）顯著優(yōu)于化療組（8.2個(gè)月）[14]。Ⅲ期KEYNOTE-177研究繼續(xù)對(duì)OS進(jìn)行分析，結(jié)果顯示帕博利珠單抗治療組36個(gè)月的OS率為61%，化療組為50%，兩組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因與化療組進(jìn)展后有60%的患者交叉到帕博利珠單抗組有一定關(guān)系，二線(xiàn)免疫治療為化療組患者帶來(lái)的OS獲益影響了帕博利珠單抗一線(xiàn)治療帶來(lái)的OS優(yōu)勢(shì)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果；隨訪(fǎng)4年，帕博利珠單抗組的中位OS仍未達(dá)到，提示有一部分患者可能是被完全治愈的[15]。KEYNOTE-177研究明確了抗PD-1單抗在MSI-H型mCRC中的一線(xiàn)治療地位，因此有研究者建議一線(xiàn)使用抗PD-1單抗對(duì)MSIH型mCRC進(jìn)行治療。

1.2 微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）型mCRC的免疫治療

MMS型mCRC的免疫微環(huán)境特征以免疫豁免型和免疫沙漠型為主，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞水平和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB） 低[16]，是典型的“冷腫瘤”，大部分MSS型mCRC患者不能僅從抗PD-1單抗治療中獲益。目前針對(duì)MSS型mCRC多采用免疫聯(lián)合治療。

1.2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向藥物

1.2.1.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物（酪氨酸激酶抑制劑）REGONIVOⅠb期研究采用納武利尤單抗聯(lián)合低劑量瑞戈非尼治療25例難治性MSS型mCRC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSS型mCRC患者的ORR高達(dá)36%，1年P(guān)FS率為41.8%，1年OS率為68%，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物（酪氨酸激酶抑制劑）對(duì)MSS型mCRC具有良好的臨床效果[17]。然而，該研究的樣本量有限，還需要更高級(jí)別的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)支持。目前REGONIVO Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。此后陸續(xù)有采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合不同的抗血管生成靶向藥物（酪氨酸激酶抑制劑）作為mCRC后線(xiàn)治療方案的單臂研究報(bào)道，包括北美REGONIVO研究[18]、REGOMUNE研究（瑞戈非尼聯(lián)合阿維魯單抗）[19]、REGOTORI研究（瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗）[20]、呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究[21]及LEAP-005研究結(jié)直腸癌隊(duì)列（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）[22]等，雖然這些研究沒(méi)有重復(fù)出與日本REGONIVO研究一致的結(jié)果，但總體上這些研究報(bào)道的ORR為7%～27%，DCR為39%～80%，中位OS為7.5～15.5個(gè)月，與既往標(biāo)準(zhǔn)三線(xiàn)單藥治療研究結(jié)果相比，ORR及OS在數(shù)值上均有一定提高。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合單抗類(lèi)抗血管生成靶向藥物（貝伐珠單抗）的臨床研究結(jié)果卻差強(qiáng)人意，無(wú)論是BACCI研究（卡培他濱和貝伐珠單抗聯(lián)合阿特珠單抗）[23]、MODUL研究維持隊(duì)列（5-FU和貝伐珠單抗聯(lián)合阿特珠單抗）[24]，還是AtezoTRIBE研究[25]（FOLFOXIRI和貝伐珠單抗聯(lián)合阿特珠單抗）。盡管在AtezoTRIBE研究中主要研究終點(diǎn)PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.1個(gè)月vs.11.5個(gè)月，P=0.012），但在MSS型亞組患者中，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.9個(gè)月vs.11.4個(gè)月，P=0.071）。

1.2.1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向藥物BRAF抑制劑 約10%的mCRC患者存在BRAF突變，其中90%以上的突變?yōu)閂600E突變，BRAF突變的患者預(yù)后較差[26-27]。美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）于2020年批準(zhǔn)恩科拉非尼聯(lián)合西妥昔單抗用于經(jīng)治病情進(jìn)展的BRAF V600E突變的mCRC患者。一項(xiàng)單臂、單中心、Ⅰ/Ⅱ期研究對(duì)23例MSS型、BRAF V600E突變的mCRC患者予以恩科拉非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗治療，主要終點(diǎn)為最佳總療效、安全性/耐受性，其中21例患者的治療反應(yīng)可評(píng)估，結(jié)果顯示ORR為45%，DCR為95%，中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為11.4個(gè)月；9例患者獲得緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.1個(gè)月；未發(fā)生劑量限制性毒性反應(yīng)[28]。

1.2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥聯(lián)用

腫瘤免疫調(diào)節(jié)涉及多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)步驟和多種機(jī)制。不同作用機(jī)制的免疫治療藥物聯(lián)合治療多種實(shí)體瘤取得了良好的療效。CCTG CO.26研究是度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）+曲美木單抗（抗CTLA-4單抗）對(duì)比最佳支持治療（best supportive care，BSC）治療晚期難治性CRC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估雙免組合的有效性和安全性，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為15.2個(gè)月，度伐利尤單抗+曲美木單抗聯(lián)合組的中位OS較BSC組延長(zhǎng)了2.5個(gè)月（6.6個(gè)月vs.4.1個(gè)月，P=0.07），聯(lián)合組治療還能夠降低MSS/pMMR型患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.66，P=0.02），且有1例MSS型患者獲得部分緩解（partial response，PR），療效持續(xù)21個(gè)月，該研究首次發(fā)現(xiàn)抗PD-L1單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗可延長(zhǎng)MSS型晚期難治性CRC患者的OS；此外，該研究入組患者的中位TMB高達(dá)20.4 mut/Mb，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMB＞28 mut/Mb的患者更能從雙免治療中獲益[29]，但臨床上MSS型CRC中高TMB的患者較少。目前，正在開(kāi)展的研究還有免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他免疫治療藥物的早期研究，如帕博利珠單抗聯(lián)合抗淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）抗體MK4280[30]，帕博利珠單抗聯(lián)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）1型受體抑制劑威克替尼[31]等。

1.2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療

研究表明，紫杉類(lèi)、鉑類(lèi)、抗代謝類(lèi)和烷化劑等化療藥物可通過(guò)誘發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡，增加MHC-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞新生抗原的釋放，清除或極化免疫抑制細(xì)胞，增加腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，改善腫瘤免疫微環(huán)境[32]。METIMMOX研究旨在探討以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的短程重復(fù)序貫節(jié)拍式化療FLOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶）聯(lián)合納武利尤單抗對(duì)比FLOX方案在MSS型mCRC一線(xiàn)治療中的療效，共入組54例患者，免疫聯(lián)合組和化療組的ORR分別為48%和23%，免疫聯(lián)合組的完全緩解（complete remission，CR）率為16%（均為RAS/BRAF突變患者），化療組CR率為0%，免疫聯(lián)合組和化療組的中位PFS分別為6.6個(gè)月和5.6個(gè)月，表明免疫治療聯(lián)合化療治療MSS型mCRC具有較好的療效[33]。MEDETREME研究是一項(xiàng)單臂探索性研究，采用雙免（度伐利尤單抗+曲美木單抗）聯(lián)合FOLFOX治療初治RAS突變的MSS型mCRC患者，16例可評(píng)估患者的結(jié)果表明，有10例患者獲得6個(gè)月PFS，8例獲得1年P(guān)FS，5例達(dá)到CR，DCR為14/16，ORR為10/16，提示雙免聯(lián)合FOLFOX治療具有良好的抗腫瘤活性且毒性可控[34]。

與DNA修復(fù)酶相關(guān)的化療藥物如替莫唑胺（temozolomide，TMZ）可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生較好的協(xié)同作用。如果腫瘤存在MGMT基因沉默（啟動(dòng)子甲基化及蛋白表達(dá)缺失），TMZ治療后可能會(huì)出現(xiàn)二次基因突變，從而繼發(fā)高TMB，使得TMZ成為免疫治療的增敏劑。MAYA研究采用TMZ誘導(dǎo)化療后聯(lián)合雙免（納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗）治療MGMT表達(dá)沉默的MSS型mCRC，結(jié)果顯示中位PFS和OS分別為7.1個(gè)月和18.5個(gè)月，有32%的患者PFS達(dá)到8個(gè)月，ORR為39%，治療過(guò)程中和治療后共有9例患者進(jìn)行二次活檢，檢查結(jié)果顯示TMB＞10 mut/Mb或MGMT表達(dá)沉默的患者的PFS均達(dá)到了8個(gè)月，表明在MGMT表達(dá)沉默的MSS型mCRC患者中，采用TMZ誘導(dǎo)化療后聯(lián)合雙免治療有望取得持久的臨床獲益[35]。

1.2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療

放療可導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）分子釋放，APC抗原呈遞增加，T細(xì)胞活化啟動(dòng)，并通過(guò)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”產(chǎn)生抗腫瘤作用，使放療和免疫治療“相互增敏”[36]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究采用納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合放療治療40例MSS型mCRC患者，主要研究終點(diǎn)為DCR，結(jié)果顯示DCR為29.2%，ORR為12.5%，中位OS達(dá)7.1個(gè)月[37]。對(duì)于放療模式（包括劑量、分割方式、治療順序等）的選擇，目前尚無(wú)定論，期待有更多的研究進(jìn)一步探索。

2 腫瘤疫苗的應(yīng)用研究

腫瘤疫苗是一種主動(dòng)免疫療法，目的是通過(guò)疫苗激活患者的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性、持續(xù)性抗腫瘤免疫，旨在用于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的防治[38]。雖然過(guò)去在腫瘤疫苗的研發(fā)上做了很大的努力，但相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里沒(méi)有能用于臨床的腫瘤疫苗。直到2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)治療性腫瘤疫苗Sipuleucel-T，用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌[39]。目前處于研究階段的腫瘤疫苗有OncoVAX?、PolyPEPI1018、Ad5-hGCC-PADRE等。

OncoVAX?是利用患者自體結(jié)腸癌細(xì)胞開(kāi)發(fā)的自體腫瘤細(xì)胞疫苗，旨在用于結(jié)腸癌術(shù)后的輔助治療，對(duì)術(shù)后可能殘留的癌細(xì)胞產(chǎn)生有效的、個(gè)體化免疫應(yīng)答。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究納入254例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為手術(shù)組（n=126）與手術(shù)+疫苗組（稱(chēng)為疫苗組，n=128），中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.3年，隨訪(fǎng)期間共65例患者復(fù)發(fā)，其中手術(shù)組有40例，疫苗組有25例，疫苗組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于手術(shù)組（RR=44%，P=0.023）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)OncoVAX?對(duì)Ⅲ期結(jié)腸癌患者無(wú)顯著療效，但可延長(zhǎng)Ⅱ期結(jié)腸癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)間期 （recurrence-free interval，RFI）（P=0.011），降低總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（RR=61%），疫苗組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低（RR=42%，P=0.032），整體OS有獲益趨勢(shì)[40]。隨后開(kāi)展的一項(xiàng)結(jié)腸癌的Ⅲ期臨床研究表明，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.8年，OncoVAX?明顯延了RFI（RR=57.1%），5年OS率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率均有所提高[41]。

PolyPEPI1018是一種多肽疫苗，由六個(gè)合成蛋白組成，含有12個(gè)免疫原性表位。OBERTO研究入組11例MSS型mCRC患者，旨在評(píng)價(jià)PolyPEPI1018疫苗在維持治療中的安全性和有效性，患者隨機(jī)分為A組（接受單次PolyPEPI1018疫苗治療，隨訪(fǎng)12周，n=5）與B組（每12周接種一次疫苗，共3次，n=6），研究的主要終點(diǎn)是免疫原性和安全性，結(jié)果顯示所有患者均沒(méi)有發(fā)生疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，A組有1例患者、B組有2例患者實(shí)現(xiàn)了客觀反應(yīng)和/或持久的臨床獲益，B組所有患者的CD8+T細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞密度和比例增加，免疫反應(yīng)增強(qiáng)，A、B組的中位PFS分別為9.9個(gè)月、6.1個(gè)月[42]?；谝陨咸卣?，PolyPEPI1018在MSS型mCRC患者中的應(yīng)用價(jià)值值得研究。

鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C（GCC/GUCY2C）是合成第二信使環(huán)GMP（cGMP）的跨膜受體，在mCRC中高表達(dá)[43]。Ad5-hGCC-PADRE是一種基于腺病毒載體的疫苗。一項(xiàng)納入10例手術(shù)切除的Ⅰ期或Ⅱ期結(jié)腸癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Ad5-hGCC-PADRE的安全性和有效性，初步的結(jié)果顯示1例患者對(duì)GCC有抗體反應(yīng)，4例患者表現(xiàn)出GCC特異性T細(xì)胞反應(yīng)，但沒(méi)有出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)[44]。值得注意的是，GCC疫苗產(chǎn)生的是抗原特異性CD8+T細(xì)胞，而不是可導(dǎo)致自身免疫的CD4+輔助T細(xì)胞，既提高了腫瘤殺傷效果，又減少了副作用。

3 過(guò)繼細(xì)胞療法的應(yīng)用研究

過(guò)繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy，ACT）是一種有望攻克腫瘤的免疫細(xì)胞治療方法，是指從患者體內(nèi)分離出具有活性的免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行改造（或不改造）和擴(kuò)增，再重新輸入患者體內(nèi)以達(dá)到治療疾?。ㄒ阅[瘤為主）的目的。目前比較成熟的ACT技術(shù)包括自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）治療、T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞治療（T-cell receptor engineered T cell therapy，TCR-T）和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CART），其中CAR-T細(xì)胞療法是目前的研究熱點(diǎn)并取得了令人鼓舞的成果[45]。

CEA是CRC重要的腫瘤標(biāo)志物。CEA在正常細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)，但在CRC細(xì)胞中高表達(dá)，是治療CRC的潛在靶點(diǎn)[46]。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)CEA的CAR-T細(xì)胞療法在3例mCRC患者中進(jìn)行了測(cè)試，所有患者血清CEA均明顯下降，其中1例患者肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)退縮，但3例患者均出現(xiàn)嚴(yán)重結(jié)腸炎[47]。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了CAR-T治療CEA陽(yáng)性的難治性mCRC患者的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10例患者中有7例病情穩(wěn)定，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的治療相關(guān)毒性反應(yīng)[48]。

一款基于CoupledCAR技術(shù)平臺(tái)的CAR-T產(chǎn)品GCC19CAR-T可靶向GUCY2C治療復(fù)發(fā)難治性mCRC（R/R mCRC），獲得了美國(guó)FDA快速通道資格。Chen等[49]的研究納入10例R/R mCRC患者，分為劑量1組（1×106cells/kg）和劑量2組（2×106cells/kg），每組各5例患者，兩組總ORR為5/10，劑量1組和2組的ORR分別為2/5和3/5，劑量1組中有2例獲得PR、1例獲得穩(wěn)定（stable disease，SD），劑量2組中有3例獲得PR、1例獲得SD，最常見(jiàn)的不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）和腹瀉。

CYAD-101是一款基于NKG2D受體和T細(xì)胞受體抑制分子的非基因編輯同種異體CAR-T藥物。在alloSHRINK Ⅰ期研究中，共15例接受奧沙利鉑或基于伊立替康的化療治療后進(jìn)展的R/R mCRC患者為研究對(duì)象，評(píng)估了CYAD-101三種劑量水平（每次輸注1×108，3×108，1×109cells）與FOLFOX并用作為預(yù)處理化療的療效，結(jié)果顯示2例患者獲得PR，其中包括1例具有KRAS突變的患者；9例獲得SD，其中7例SD持續(xù)了3個(gè)月以上；中位PFS為3.9個(gè)月，治療耐受性良好，沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的3級(jí)以上的不良事件[50]。

4 小結(jié)

越來(lái)越多的研究使我們認(rèn)識(shí)到免疫治療在CRC未來(lái)治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。在今后的實(shí)踐中，我們可以重點(diǎn)關(guān)注三個(gè)方面：（1）免疫治療效果預(yù)測(cè)標(biāo)志物的選擇。目前MMR或MSI狀態(tài)仍然是預(yù)測(cè)CRC免疫治療效果最重要的分子標(biāo)志物。MSI-H型或dMMR型患者對(duì)抗PD-1單抗治療的原發(fā)性耐藥主要與MSI或MMR狀態(tài)的誤判有關(guān)，應(yīng)注意將MSI-H型或dMMR型患者與MSS型或pMMR型患者區(qū)分開(kāi)來(lái)[51]。建議在免疫治療之前采用免疫組化聯(lián)合PCR及毛細(xì)管電泳法，適度結(jié)合NGS判斷患者M(jìn)SI/MMR狀態(tài)。TMB亦可作為接受抗PD-1抗體治療的MSI-H型CRC患者的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物[52]。雖然TMB與MSIH具有高度一致性，但是仍有部分患者表現(xiàn)為MSS且非高TMB，這時(shí)需要考慮采用聯(lián)合治療或者其他治療策略。（2）深入探索免疫治療耐藥的機(jī)制。腫瘤免疫治療耐藥是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程不僅受到腫瘤細(xì)胞和免疫微環(huán)境的影響，還會(huì)受到宿主相關(guān)因素的影響。免疫治療耐藥后的治療方式需要綜合評(píng)估患者的腫瘤情況及免疫狀態(tài)，深入探索免疫治療的耐藥機(jī)制，以制定有針對(duì)性的治療策略。（3）MDT和多種治療方式的綜合運(yùn)用。MDT根據(jù)患者的病情需要來(lái)選擇專(zhuān)家工作組成員構(gòu)成，從而提出適合患者的最佳治療方案，并由相關(guān)學(xué)科共同執(zhí)行治療方案，保證高質(zhì)量的診治水平，從而避免過(guò)度診療和誤診誤治，使患者獲益最大化。未來(lái)，期待通過(guò)合理選擇免疫治療效果預(yù)測(cè)標(biāo)志物，篩選出潛在的治療獲益人群，采用合適的聯(lián)合治療方案，使CRC患者的免疫治療更加精準(zhǔn)、有效、安全。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。