肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練對腦梗死患者炎癥因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及預(yù)后的影響

馮博，李媛，常立國，趙彩君，左秀婷，肖太星

腦梗死又稱缺血性卒中，指各種原因引發(fā)的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性變性壞死，繼而產(chǎn)生神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，如偏癱、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙等［1-2］。資料顯示，多數(shù)老年人伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，是腦梗死多發(fā)人群，且近年來腦梗死發(fā)病率呈上升趨勢，給家庭、社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。近年來研究表明，肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練是通過對遠(yuǎn)離心臟組織、器官進(jìn)行短暫缺血再灌注，以預(yù)防其他器官在急性缺血或再灌注時損傷，具有無創(chuàng)、易于操作等優(yōu)勢，是改善腦梗死患者預(yù)后的有效方法之一［4］。炎癥反應(yīng)是腦缺血后的主要損傷反應(yīng)之一，ORLANDI等［5］研究證實(shí)通過臨床手段減輕腦梗死患者缺血后腦組織炎癥反應(yīng)可有效保護(hù)腦功能，有助于改善患者預(yù)后。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受體是神經(jīng)系統(tǒng)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，因此在腦梗死患者臨床治療過程中，檢測炎癥因子、BDNF有助于評估患者神經(jīng)功能及預(yù)后［6］。本研究旨在探討肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練對腦梗死患者炎癥因子、BDNF及預(yù)后的影響，以期為腦梗死患者的臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2021年3月聊城市第三人民醫(yī)院收治的腦梗死患者130例，將2020年1—7月納入的患者作為對照組（n=55），2020年8月至2021年3月納入的患者作為研究組（n=75）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病至入院時間＜48 h；（2）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)大動脈存在中重度狹窄，狹窄率＞50%；（3）可正常交流溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心源性栓塞、行支架成形術(shù)或伴心臟病的腦梗死者；（2）合并肝腎功能異常、免疫功能異常、惡性腫瘤等疾病者；（3）合并雙相情感障礙、阿爾茨海默病、抑郁癥者。兩組性別、年齡及有高血壓、糖尿病者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)聊城市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（2020029），所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups

1.2 治療方法 所有患者入院后臥床并進(jìn)行生命體征監(jiān)測，維持呼吸穩(wěn)定。對照組給予常規(guī)藥物治療，包括抗血小板、抗凝、降壓降脂、營養(yǎng)神經(jīng)治療，依據(jù)患者實(shí)際身體狀況給予相應(yīng)藥物劑量及療程。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練，具體步驟：采用雙臂血壓計(jì)（遼寧輔仁醫(yī)療科技有限公司）將患者雙上肢肱動脈加壓至180～200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），維持5 min后放氣休息10 min，此過程為1個循環(huán)，5個循環(huán)/次，1次/d，共訓(xùn)練6個月，前期由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作，后期對患者家屬培訓(xùn)后在家中進(jìn)行訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo) （1）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。分別于治療前、治療1個月后、治療6個月后采用NIHSS［8］評估患者神經(jīng)功能，NIHSS從意識水平、凝視、視野、上下肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)等11個方面進(jìn)行評估，評分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高提示患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。（2）腦血流動力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前、治療1個月后采用無創(chuàng)經(jīng)顱多普勒超聲檢測患者大腦中動脈平均血流速度（mean cerebral artery blood flow velocity，Vm）、搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）。（3）外周血炎癥因子、BDNF。分別于治療前、治療1個月后抽取患者晨起外周靜脈血10 ml，離心10 min（離心半徑12.5 cm，離心速度3 000 r/min），分離上層血清后均分為2等份并標(biāo)號，-20 ℃下保存?zhèn)溆?。一份血清采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清IL-6、CRP、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），另外一份血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清BDNF，試驗(yàn)所用試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。（4）主要不良心血管事件發(fā)生情況：采用定期復(fù)診、電話等方式對入組患者進(jìn)行為期1年的隨訪（隨訪截至2022-06-30）。記錄患者主要不良心血管事件（急性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、心源性死亡）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料采用雙因素重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分 治療方法與時間在NIHSS評分上存在交互作用（P＜0.05）；時間、治療方法在NIHSS評分上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）。治療1、6個月后兩組NIHSS評分分別低于本組治療前，治療6個月后兩組NIHSS評分分別低于本組治療1個月后，且研究組治療1、6個月后NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS score between the two groups at different time

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS score between the two groups at different time

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；b表示與本組治療1個月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療1個月后 治療6個月后對照組 5 5 1 2.0±2.3 8.2±1.7 a 5.2±0.9 ab研究組 7 5 1 2.1±2.2 6.9±1.2 a 3.3±0.8 ab F值 F交互=4 5 5.8 8 8，F(xiàn)時間=2 2 0.6 0 6，F(xiàn)組間=7 8.0 1 9 P值 P交互＜0.0 0 1，P時間＜0.0 0 1，P組間＜0.0 0 1

2.2 腦血流動力學(xué)指標(biāo) 兩組治療前Vm、PI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1個月后，兩組Vm分別快于本組治療前，PI分別低于本組治療前，且研究組Vm快于對照組，PI低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；Vm=大腦中動脈平均血流速度，PI=搏動指數(shù)

組別 例數(shù) Vm（cm/s） PI治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后對照組 55 29.4±3.6 33.0±2.8a 1.12±0.25 1.04±0.10a研究組 75 29.7±3.6 37.6±2.6a 1.09±0.24 0.82±0.16a t值 0.517 9.767 0.692 8.986 P值 0.606 ＜0.001 0.490 ＜0.001

2.3 外周血炎癥因子、BDNF 兩組治療前IL-6、CRP、TNF-α、BDNF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1個月后，兩組IL-6、CRP、TNF-α分別低于本組治療前，BDNF分別高于本組治療前，且研究組IL-6、CRP、TNF-α低于對照組，BDNF高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后外周血炎癥因子、BDNF比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors and BDNF in peripheral blood between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后外周血炎癥因子、BDNF比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors and BDNF in peripheral blood between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；TNF-α=腫瘤壞死因子α，BDNF=腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） CRP（pg/L） TNF-α（ng/L） BDNF（μg/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后對照組 55 59.3±10.0 44.7±8.2a 98.2±12.4 59.1±8.3a 84.6±10.0 55.7±4.6a 3.59±0.62 5.42±0.42a研究組 75 59.9±10.1 31.1±4.3a 99.1±12.5 40.3±4.2a 85.9±10.0 35.1±2.7a 3.64±0.60 6.67±0.35a t值 0.346 12.247 0.394 16.933 0.736 32.038 0.463 18.476 P值 0.730 ＜0.001 0.695 ＜0.001 0.463 ＜0.001 0.644 ＜0.001

2.4 主要不良心血管事件發(fā)生情況 隨訪1年，130例患者共失訪7例（隨訪時間均＞6個月），其中對照組3例、研究組4例；研究組主要不良心血管事件發(fā)生率（7.0%）低于對照組（23.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.479，P=0.011），見表5。

表5 兩組主要不良心血管事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Occurrence of major adverse cardiovascular events of the two groups

3 討論

缺血預(yù)適應(yīng)最早于1986年由MURRY等［9］提出，其是通過對人體進(jìn)行反復(fù)、短暫、無創(chuàng)且無危害的缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練以激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)的應(yīng)激機(jī)制，產(chǎn)生并釋放腺苷、緩激肽等內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，從而抵抗因人體缺血缺氧造成的損傷，可有效降低心臟猝死、腦梗死等心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險。YASOJIMA等［10］通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肢體缺血預(yù)適應(yīng)在減少缺血和再灌注損傷方面有重要作用，可改善腦、心肌等器官的組織學(xué)特征，提高機(jī)體對腦缺血再灌注損傷的抗氧化防御能力。也有研究表明，腦血管嚴(yán)重狹窄、閉塞后血流量減少引起的腦組織缺血、缺氧抑制了機(jī)體神經(jīng)元蛋白合成，刺激IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，且炎癥反應(yīng)程度與腦梗死患者腦損傷密切相關(guān)［11］。

腦梗死發(fā)生時，患者腦部缺血引起血氧供應(yīng)不足，破壞腦細(xì)胞正常代謝途徑、氧自由基的產(chǎn)生及清除途徑，損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而誘發(fā)頭暈、肢體功能障礙等癥狀［12］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后Vm分別快于本組治療前，NIHSS評分、PI分別低于本組治療前，且研究組Vm快于對照組，NIHSS評分、PI低于對照組，表明肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練可有效改善腦梗死患者神經(jīng)功能，對腦血流動力學(xué)也有積極作用，可能原因?yàn)橹w遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練通過短暫、反復(fù)刺激機(jī)體組織可激發(fā)自身應(yīng)激性保護(hù)能力，釋放大量緩激肽、腺苷等內(nèi)源性活性物質(zhì)，激活細(xì)胞膜及胞內(nèi)受體后進(jìn)一步激活線粒體敏感性鉀通道，線粒體通透性增加后有助于氧自由基的產(chǎn)生，從而改善腦梗死患者腦部缺血狀態(tài)［13-14］；也有研究認(rèn)為，肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練通過向雙上肢加壓，使肢體局部缺血缺氧，通過神經(jīng)、體液等全身性反應(yīng)以調(diào)動機(jī)體自身內(nèi)源性保護(hù)因子，從而提高腦、心臟對缺血損傷的耐受程度，進(jìn)而發(fā)揮治療作用［15］。未來可進(jìn)一步探索肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練改善腦梗死患者神經(jīng)功能及腦血流動力學(xué)的具體機(jī)制。

腦缺血、缺氧可抑制腦神經(jīng)元蛋白的合成，此時無氧糖酵解、胞內(nèi)pH值下降，機(jī)體為對抗上述損傷，鈣依賴酶被激活后細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度快速上升，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞膜損傷；炎癥反應(yīng)也是誘發(fā)細(xì)胞膜損傷的重要機(jī)制之一，其中IL-6生物活性功能廣泛，可刺激T淋巴細(xì)胞增殖、加重炎癥反應(yīng)；CRP是由肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白，在機(jī)體受到感染或組織損傷時其水平急劇上升，其水平越高意味著機(jī)體損傷程度越嚴(yán)重；TNF-α可介導(dǎo)組織損傷、炎癥反應(yīng)等，激活磷脂酶、蛋白激酶等信使因子后可促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集、滲透［16-17］。本研究結(jié)果顯示，治療1個月后，兩組IL-6、CRP、TNF-α分別低于本組治療前，且研究組IL-6、CRP、TNF-α低于對照組，與周湘玲等［18］研究結(jié)果〔治療28 d后，肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)組血清炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6）水平明顯低于對照組〕類似，證實(shí)肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練可降低腦梗死患者外周血炎癥因子水平，有助于改善患者預(yù)后。BDNF存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦皮質(zhì)、海馬等組織中，可促進(jìn)神經(jīng)元分化及突觸重塑，資料顯示，BNDF可與酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）結(jié)合，激活胞內(nèi)區(qū)域后使TrkB自身磷酸化作用增強(qiáng)，最終通過cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的絲氨酸位點(diǎn)促進(jìn)神經(jīng)元生存，與記憶、學(xué)習(xí)功能密切相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，治療1個月后，研究組BDNF高于對照組，提示肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練可糾正BDNF因子異常狀態(tài)，臨床可進(jìn)一步探索肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練影響B(tài)DNF的病理機(jī)制。本研究隨訪結(jié)果顯示，研究組主要不良心血管事件發(fā)生率低于對照組，表明肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練益于側(cè)支循環(huán)的建立，可有效降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練可有效改善腦梗死患者神經(jīng)功能及腦血流動力學(xué)，同時降低機(jī)體炎癥因子及不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險、升高BDNF。但本研究為小樣本量、單中心研究，未來需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：馮博、肖太星進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；馮博、左秀婷、肖太星進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李媛、常立國進(jìn)行資料收集；馮博、李媛、常立國、趙彩君進(jìn)行資料整理；馮博撰寫論文；馮博、李媛、肖太星進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無利益沖突。