非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心房或左心耳血栓形成危險(xiǎn)因素的Meta分析

楊尹，楊金江，李曉霞，張國(guó)美，楊麗，成家茂，陳海燕

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的心律失常類型之一，我國(guó)AF患病率約為0.77%，其中絕大多數(shù)為非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF），且NVAF患者的栓子主要位于左心房（left atrial，LA）或左心耳（left atrial appendage，LAA）［1-2］。而發(fā)現(xiàn)臨床上NVAF患者LA或LAA血栓形成的高危因素，并據(jù)此采取針對(duì)性的防治措施至關(guān)重要。鑒于國(guó)內(nèi)外有關(guān)NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，各研究質(zhì)量參差不齊，單個(gè)研究樣本量相對(duì)較小，本文采用Meta分析的方法，系統(tǒng)分析了NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素，以期為識(shí)別LA或LAA血栓形成高?；颊卟⒉扇♂槍?duì)性的預(yù)防措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為NVAF患者，所有患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查后依據(jù)LA或LAA血栓形成情況分為血栓組和非血栓組；（2）研究目的為分析NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素；（3）研究類型為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究，語(yǔ)種僅限于中、英文；（4）原始數(shù)據(jù)可直接獲得或可通過(guò)數(shù)據(jù)計(jì)算出危險(xiǎn)因素的OR值及其95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）原始數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；（3）會(huì)議論文、Meta分析、綜述、病例報(bào)道及未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于NVAF患者LA或LAA血栓形成危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2022-03-31。中文檢索詞包括：“房顫”“左心耳/左心房”“血栓形成”“影響因素/危險(xiǎn)因素/病因/相關(guān)因素”“病例對(duì)照研究”；英文檢索詞包括：“thrombosis/thromboses”“NVAF/non-valvular atrial fibrillation/nonvalvular AF”“l(fā)eft atrial appendage/LAA/LA/left atrial”“risk factors/lelated factors”“case-control study”。以PubMed為例，檢索式為：（atrial fibrillation［Mesh］）OR（NVAF OR non-valvular atrial fibrillation OR nonvalvular AF［Title/Abstract］）AND（thrombosis［Mesh］）AND（left atrial appendage OR LAA OR LA OR left atrial［Title/Abstract］）AND（risk factors［Mesh］）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者完成文獻(xiàn)檢索、篩選和數(shù)據(jù)提取。先將所有檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9軟件進(jìn)行去重，之后通過(guò)閱讀文獻(xiàn)和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后通過(guò)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。當(dāng)對(duì)納入文獻(xiàn)存在爭(zhēng)議時(shí)，由第3名研究者進(jìn)行評(píng)定。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量和危險(xiǎn)因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［3］評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。NOS評(píng)分總分9分，NOS評(píng)分≥7分為高質(zhì)量，NOS評(píng)分5～6分為中等質(zhì)量，NOS評(píng)分＜5分為低質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)指標(biāo)采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。更換效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析。對(duì)報(bào)道某危險(xiǎn)因素篇數(shù)＞10篇的文獻(xiàn)，采用漏斗圖評(píng)價(jià)其發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)817篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終共納入15篇文獻(xiàn)［4-18］進(jìn)行Meta分析，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 15篇文獻(xiàn)［4-18］中，中文文獻(xiàn)8篇［4-11］，英文文獻(xiàn)7篇［12-18］；共有7 719例患者（血栓組1 442例，非血栓組6 277例）；共涉及10個(gè)危險(xiǎn)因素，分別為年齡、非陣發(fā)性AF、卒中史、充血性心力衰竭史、周圍血管病、CHA2DS2-VASc評(píng)分、D-二聚體、左心房前后徑（left atrial diameter，LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）；NOS評(píng)分均≥7分，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 年齡 有6篇文獻(xiàn)［5，8-10，12，15］報(bào)道了年齡與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.22，I2=28%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡增長(zhǎng)是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=1.02，95%CI（1.01，1.04），P=0.000 5〕，見(jiàn)圖2。

圖2 年齡與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 2 Forest plot of the relationship between age and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.2 非陣發(fā)性AF 有10篇文獻(xiàn)［4-5，7-9，11-12，14-15，17］報(bào)道了非陣發(fā)性AF與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，非陣發(fā)性AF是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=3.24，95%CI（1.85，5.68），P＜0.000 1〕，見(jiàn)圖3。

圖3 非陣發(fā)性AF與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between non paroxysmal AF and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.3 卒中史 有9篇文獻(xiàn)［4-5，7-9，11，13，15-16］報(bào)道了卒中史與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，卒中史是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=2.44，95%CI（1.27，4.67），P=0.007〕，見(jiàn)圖4。

圖4 卒中史與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between stroke history and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.4 充血性心力衰竭史 有5篇文獻(xiàn)［5-6，10-11，13］報(bào)道了充血性心力衰竭史與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，充血性心力衰竭史是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=1.45，95%CI（1.02，2.06），P=0.04〕，見(jiàn)圖5。

圖5 充血性心力衰竭史與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 5 Forest plot of the relationship between the history of congestive heart failure and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.5 周圍血管病 有3篇文獻(xiàn)［4，11，16］報(bào)道了周圍血管病與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.38，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，周圍血管病是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=3.14，95%CI（1.38，7.14），P=0.006〕，見(jiàn)圖6。

圖6 周圍血管病與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 6 Forest plot of the relationship between peripheral vascular disease and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.6 CHA2DS2-VASc評(píng)分 有6篇文獻(xiàn)［6，8-12］報(bào)道了CHA2DS2-VASc評(píng)分與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.010，I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=1.41，95%CI（1.06，1.87），P=0.02〕，見(jiàn)圖7。

圖7 CHA2DS2-VASc評(píng)分與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 7 Forest plot of the relationship between CHA2DS2-VASc score and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.7 D-二聚體 有3篇文獻(xiàn)［5，14，17］報(bào)道了D-二聚體與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.76，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，D-二聚體升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=1.85，95%CI（1.19，2.87），P=0.006〕，見(jiàn)圖8。

圖8 D-二聚體與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 8 Forest plot of the relationship between D-dimer and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.8 LAD 有14篇文獻(xiàn)［4-15，17-18］報(bào)道了LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，LAD增大是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=1.11，95%CI（1.04，1.18），P=0.002〕，見(jiàn)圖9。

圖9 LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 9 Forest plot of the relationship between LAD and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.9 LVEF 7篇文獻(xiàn)［5，8，10，12，15-16，18］報(bào)道了LVEF與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I2=47%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，LVEF降低是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素〔OR=0.92，95%CI（0.90，0.94），P＜0.000 01〕，見(jiàn)圖10。

圖10 LVEF與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 10 Forest plot of the relationship between LVEF and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.10 BNP 6篇文獻(xiàn)［5-7，11，14，18］報(bào)道了BNP與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，BNP不是NVAF患者LA或LAA血栓形成的影響因素〔OR=1.00，95%CI（1.00，1.00），P=0.08〕，見(jiàn)圖11。

圖11 BNP與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的森林圖Figure 11 Forest plot of the relationship between BNP and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.4 敏感性分析結(jié)果 敏感性分析結(jié)果顯示，更換效應(yīng)模型后，各變量的Meta分析結(jié)果完全一致或基本一致，表明結(jié)果可靠，見(jiàn)表2。

表2 敏感性分析結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 2 Sensitivity analysis results

2.5 發(fā)表偏倚分析結(jié)果 對(duì)報(bào)道LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖的數(shù)據(jù)點(diǎn)大致分布在對(duì)稱軸的兩側(cè)，且大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)分布在漏斗圖的中上部，提示報(bào)道LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖12。

圖12 報(bào)道LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關(guān)系文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 12 Funnel diagram of literature reporting the relationship between LAD and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

3 討論

3.1 患者相關(guān)因素 本研究結(jié)果顯示，年齡增大、CHA2DS2-VASc評(píng)分升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)AF患病率為0.65%，且隨著年齡增長(zhǎng)AF患病率升高，80歲以上人群AF患病率高達(dá)7.5%［19］。AF患者年齡越大，其心血管存在病理性改變的可能性越大，高齡NVAF患者心臟多出現(xiàn)非對(duì)稱性的球形改變，以抵消心房擴(kuò)張過(guò)程中的房壁張力，維持心房結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，但易引起心房?jī)?nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，致使左心房失去有效、規(guī)律的收縮，血液滯留于左心房?jī)?nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。CHA2DS2-VASc評(píng)分是通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化CHADS2評(píng)分建立的，是目前臨床常用的評(píng)估AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的方法，有研究表明，高CHADS2、CHA2DS2-VASc評(píng)分與LA血栓形成相關(guān)［20］。

3.2 疾病相關(guān)因素 本研究結(jié)果顯示，非陣發(fā)性AF、卒中史、充血性心力衰竭史、周圍血管病是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素。目前歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）指南［2］沒(méi)有將AF類型列為影響LA/LAA血栓形成的因素。一項(xiàng)薈萃分析顯示，非陣發(fā)性AF患者血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比陣發(fā)性AF患者增加了38%［21］。相對(duì)于陣發(fā)性AF患者，非陣發(fā)性AF患者表現(xiàn)出LA或LAA的結(jié)構(gòu)重塑及心內(nèi)膜彈性纖維增生，這可能導(dǎo)致血栓形成［22］。研究表明，卒中史是LAA血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23-24］，且在CHADS2評(píng)分以及CHA2DS2-VASc評(píng)分中卒中史均被計(jì)為2分，所以要高度重視有卒中史的患者，如果其合并AF，那么完善相關(guān)檢查以排除LA或LAA血栓形成是非常有必要的。充血性心力衰竭史已被納入卒中的所有風(fēng)險(xiǎn)模型中，BALSAM等［25］研究顯示，有充血性心力衰竭史的患者左心房擴(kuò)大、LVEF降低和左心房血栓的發(fā)生率更高，低心輸出量、心腔擴(kuò)大后的血流紊亂以及心臟收縮功能降低均可能導(dǎo)致心內(nèi)血栓的形成。有研究提示，AF患者由于炎癥因子水平升高和血栓前狀態(tài)導(dǎo)致周圍血管病多發(fā)［26］。此外，研究表明，周圍血管病患者左心室舒張功能障礙發(fā)生率高于無(wú)周圍血管病患者［27］。動(dòng)脈粥樣硬化可增加左心室后負(fù)荷和中心動(dòng)脈壓，損傷心肌舒張功能并造成心肌纖維化，這會(huì)降低左心室順應(yīng)性并誘發(fā)左心室舒張功能障礙［28］，而存在左心室舒張功能障礙的患者LAA排空減少，導(dǎo)致血流變緩慢，從而導(dǎo)致血栓形成［29］。

3.3 血清學(xué)相關(guān)因素 本研究結(jié)果顯示，D-二聚體升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，D-二聚體是由纖維蛋白降解后形成的，與血栓形成和溶解相關(guān)，是血液高凝狀態(tài)的標(biāo)志物之一，通過(guò)低水平的D-二聚體可排除心房血栓［30］。BNP主要由心室肌細(xì)胞合成，較小部分由心房肌細(xì)胞合成并分泌到外周循環(huán)，BNP的合成明顯受左心室充盈壓的影響。AF發(fā)作時(shí)左心房收縮功能受損和左心室充盈壓升高可導(dǎo)致左心房血流淤滯，促進(jìn)BNP的分泌，其可能有助于預(yù)測(cè)LA或LAA血栓形成［31］。本研究結(jié)果顯示，BNP不是NVAF患者LA或LAA血栓形成的影響因素，可能與本研究納入的相關(guān)文獻(xiàn)的樣本量較小有關(guān)［6，8，12，15］。

3.4 超聲相關(guān)指標(biāo) 本研究結(jié)果顯示，LAD增大、LVEF降低是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素。擴(kuò)大的LA增加LA或LAA血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制目前仍不清楚。一般來(lái)說(shuō)，LAD增大代表心房結(jié)構(gòu)的重塑，嚴(yán)重的LA重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致心房機(jī)械功能惡化，導(dǎo)致心房血流淤滯和血栓形成［32］。另一個(gè)可能的機(jī)制是LA容積的增加會(huì)導(dǎo)致LAA血流動(dòng)力學(xué)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成［33］。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查數(shù)據(jù)表明，LA擴(kuò)大和LA自發(fā)顯影與栓塞事件之間存在關(guān)聯(lián)［34］。有研究表明，左心室收縮功能障礙表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF降低，其是AF患者LAA血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，LVEF降低可導(dǎo)致左心室舒張末期容積增大，導(dǎo)致左心室充盈壓升高，引起LAD增大，進(jìn)而促進(jìn)LAA血栓形成［32］。

綜上所述，年齡增大、非陣發(fā)性AF、卒中史、充血性心力衰竭史、周圍血管病、CHA2DS2-VASc評(píng)分升高、D-二聚體升高、LAD增大、LVEF降低是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)護(hù)人員可依據(jù)本研究結(jié)果積極識(shí)別AF患者中發(fā)生栓塞事件的高?；颊?。但本研究仍存在一定局限性：雖然納入了中、英文文獻(xiàn)，但其均為中國(guó)地區(qū)的研究，可能存在一定發(fā)表偏倚；納入文獻(xiàn)間的病例選擇、樣本量差異可能會(huì)增加研究間的異質(zhì)性，從而對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；本研究發(fā)現(xiàn)還有其他因素如LAA的復(fù)雜性、HDL-C、吸煙等對(duì)NVAF患者LA或LAA血栓形成有影響，但由于所涉及的文獻(xiàn)僅有1篇或2篇或文獻(xiàn)中相關(guān)數(shù)據(jù)無(wú)法提取或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后無(wú)法使用，導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行Meta分析。因此，建議未來(lái)開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本量的多中心研究進(jìn)一步明確NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險(xiǎn)因素。

作者貢獻(xiàn)：楊尹進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)及修訂論文；楊尹、楊金江進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；楊尹、李曉霞進(jìn)行資料收集；楊尹、張國(guó)美進(jìn)行資料整理；楊尹、楊麗進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；成家茂、陳海燕負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。