非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險因素研究

徐建昌，饒盼盼，王晞

心房顫動是一種與年齡相關(guān)的疾病，由于心房無規(guī)律收縮、不協(xié)調(diào)運(yùn)動而導(dǎo)致心功能失調(diào)，易發(fā)生卒中、心力衰竭及認(rèn)知障礙，其中急性缺血性腦卒中是患者致殘、死亡的主要原因，給患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)［1］。目前，預(yù)防心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的主要方法有抗凝治療、消融手術(shù)及左心耳封堵術(shù)，但何時采取抗凝治療及手術(shù)治療仍存在爭議。因此，早期識別伴有缺血性腦卒中高風(fēng)險的心房顫動患者具有重要現(xiàn)實(shí)意義。盡管CHA2DS2-VASc評分是心房顫動患者抗凝治療的主要依據(jù)，但該評分系統(tǒng)尚未納入生化指標(biāo)。本研究旨在分析非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險因素，旨在為有效預(yù)防NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年1月至2022年9月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的合并急性缺血性腦卒中的130例NVAF患者作為觀察組，另選取同期就診于本院的未合并急性缺血性腦卒中的178例NVAF患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）心臟彩超檢查顯示無瓣膜器質(zhì)性病變；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；（2）合并腫瘤者；（3）合并嚴(yán)重全身性感染性疾病者；（4）合并心肌梗死、下肢靜脈血栓形成、自身免疫性疾病者；（5）合并心肌炎、心肌病者。本研究通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者的基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及超聲心動圖檢查結(jié)果。其中基線資料包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、合并癥（包括高血壓、糖尿病、心力衰竭發(fā)生情況）、藥物使用情況（包括抗凝藥、抗血小板藥、他汀類藥使用情況）及CHA2DS2-VASc評分；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、糖化白蛋白、肌酐、游離脂肪酸、尿酸、空腹血糖、補(bǔ)體C1q、TC、TG、HDL-C、LDL-C、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原；超聲心動圖檢查結(jié)果包括左心房直徑（left atrial diameter，LAD）、左心室直徑（left ventricular diameter，LVD）、右心房直徑（right atrial diameter，RAD）、右心室直徑（right ventricular diameter，RVD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。使用Graphpad Prism繪制ROC曲線以評估CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸及其聯(lián)合對NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的診斷價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、藥物使用情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者年齡大于對照組，高血壓發(fā)生率、CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和超聲心動圖檢查結(jié)果比較兩組患者肌酐、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、凝血酶時間、LAD、RAD、RVD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者RDW大于對照組，NLR、糖化白蛋白、游離脂肪酸、空腹血糖、補(bǔ)體C1q、纖維蛋白原高于對照組，活化部分凝血活酶時間短于對照組，LVD小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和超聲心動圖檢查結(jié)果比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiographic examination results between the two groups

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和超聲心動圖檢查結(jié)果比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiographic examination results between the two groups

注：RDW=紅細(xì)胞分布寬度，NLR=中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，LAD=左心房直徑，LVD=左心室直徑，RAD=右心房直徑，RVD=右心室直徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

項(xiàng)目 對照組（n=178）觀察組（n=130） t值 P值RDW（fl） 43.0±4.2 44.6±5.9 -2.858 0.005 NLR 2.0±1.0 4.2±2.7 -8.717 ＜0.001糖化白蛋白（g/L） 4.5±1.2 5.1±1.6 -3.189 0.002肌酐（μmol/L） 72±20 77±29 -1.780 0.077游離脂肪酸（mmol/L） 0.33±0.210.62±0.35-8.526＜0.001尿酸（μmol/L） 376±108 372±127 0.306 0.760空腹血糖（mmol/L） 5.1±1.2 5.9±1.9 -4.555＜0.001補(bǔ)體C1q（mg/L） 170±31 181±37 -2.761 0.006 TC（mmol/L） 3.97±0.87 3.96±0.97 0. 131 0.896 TG（mmol/L） 1.37±0.701.30±0.90 0.837 0.403 HDL-C（mmol/L） 1.05±0.261.05±0.31-0.027 0.978 LDL-C（mmol/L） 2.28±0.752.34±0.80-0.657 0.512凝血酶時間（s） 12.3±3.2 12.0±1.7 1. 170 0.243活化部分凝血活酶時間（s） 29.2±4.8 27.9±3.5 2.913 0.004纖維蛋白原（g/L） 2.70±0.68 3.17±1.12-4.253＜0.001 LAD（mm） 41.8±6.2 42.2±6.6 -0.564 0.573 LVD（mm） 46.9±4.5 45.6±4.8 2.365 0.019 RAD（mm） 40.5±6.3 40.5±6.8 -0.069 0.945 RVD（mm） 21.6±2.4 21.1±2.9 1.588 0.113 LVEF（%） 55.3±5.0 54.8±5.8 0.670 0.504

2.3 NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析 將表1～2中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，將NVAF患者是否發(fā)生急性缺血性腦卒中（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1）作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸是NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of acute ischemic stroke in patients with NVAF

2.4 CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸及其聯(lián)合對NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC分別為0.814、0.788、0.769；CHA2DS2-VASc評分+NLR、CHA2DS2-VASc評分+游離脂肪酸、NLR+游離脂肪酸及三者聯(lián)合診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC分別為0.885、0.872、0.823、0.898，見圖1～2、表4。

表4 CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸及其聯(lián)合對NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的診斷價值Table 4 Diagnostic value of CHA2DS2-VASc score，NLR，free fatty acid and their combination on acute ischemic stroke in NVAF patients

圖1 CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的ROC曲線Figure 1 ROC curve of CHA2DS2-VASc score，NLR and free fatty acid in diagnosis of acute ischemic stroke in NVAF patients

圖2 CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸聯(lián)合診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的ROC曲線Figure 2 ROC curve of combination of CHA2DS2-VASc score，NLR and free fatty acid in the diagnosis of acute ischemic stroke in NVAF patients

3 討論

心房顫動是急性缺血性腦卒中的主要原因，而急性缺血性腦卒中又是導(dǎo)致心房顫動患者殘疾、死亡的重要原因。雖然射頻消融術(shù)及一站式手術(shù)方案（射頻消融術(shù)+左心耳封堵術(shù)）越來越被推薦用于治療心房顫動［2］，但高齡、基礎(chǔ)條件差、復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的心房顫動患者仍很難維持竇性心律，故預(yù)防腦卒中仍然是NVAF患者的治療關(guān)鍵。

大量研究表明，CHA2DS2-VASc評分是心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素［3-4］。但CHA2DS2-VASc評分未納入實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，缺乏量化指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分升高是NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險因素，其診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC為0.814。

NLR是一種新型炎癥指標(biāo)［5］，由Bass于1983年首次提出，研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤、胰腺炎、膿毒癥、肺部常見疾病及抑郁癥等密切相關(guān)［6-10］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)NLR在心房顫動復(fù)發(fā)及急性心肌梗死、心力衰竭、高血壓、心肌炎瓣膜病發(fā)生中具有一定作用［11-16］。黃銳等［17］研究表明，NLR可以作為心房顫動并發(fā)癥及心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。伍小山等［18］研究表明，NLR與急性大面積腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。張祥欽［19］研究發(fā)現(xiàn)，NLR與腦梗死面積呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NLR升高是NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險因素，其診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC為0.788，與既往研究結(jié)果［20］基本一致。

游離脂肪酸是一種脂肪酸代謝過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，因未與膽固醇、甘油等發(fā)生酯化反應(yīng)，故又被稱為非酯化脂肪酸［21-22］。研究表明，機(jī)體能量消耗殆盡時會分解中性脂肪酸，產(chǎn)生游離脂肪酸以提供能量［23］。游離脂肪酸與脂肪代謝、糖代謝及內(nèi)分泌代謝密切相關(guān)［24］。本研究結(jié)果顯示，游離脂肪酸升高是NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素，其診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC為0.769。NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中時，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，其內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)發(fā)生紊亂，進(jìn)而有利于游離脂肪酸的產(chǎn)生；其次，機(jī)體面臨急性事件時伴有葡萄糖應(yīng)激性升高、胰島素抵抗、脂肪代謝活躍，進(jìn)而利于游離脂肪酸的產(chǎn)生。CHOI等［25］進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸與心源性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，該研究證實(shí)除CHA2DS2-VASc評分外，游離脂肪酸也是一種預(yù)測心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的生物標(biāo)志物。CHO等［26］研究證實(shí)，心外膜脂肪組織和游離脂肪酸是心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。本研究結(jié)果與之一致，且本研究還在CHA2DS2-VASc評分基礎(chǔ)上，聯(lián)合NLR和游離脂肪酸診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分+NLR、CHA2DS2-VASc評分+游離脂肪酸、NLR+游離脂肪酸及三者聯(lián)合診斷NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC分別為0.885、0.872、0.823、0.898。

綜上所述，CHA2DS2-VASc評分、NLR、游離脂肪酸升高是NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險因素，且三者聯(lián)合對NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中具有中等診斷價值。但本研究為單中心研究、樣本量有限，且為回顧性研究，結(jié)果存在一定偏倚，因此所得結(jié)論仍有待高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：徐建昌、王晞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；王晞進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；徐建昌、饒盼盼進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；徐建昌進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。