吡非尼酮和尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化的間接Meta分析 Δ

王佳 ，李舒悅 ，曲素欣 ，王皓 ，葛衛(wèi)紅 （.青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 660；.山西省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，太原 00000；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 0008）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性進展性纖維化肺部疾病，主要表現(xiàn)為干咳和呼吸困難，患者多因呼吸衰竭而死亡[1]。2018年，我國《第一批罕見病目錄》將IPF收錄其中[2]。近幾年，IPF患病率逐年增加。作為一種慢性間質(zhì)性肺病，IPF起病隱匿，病情逐漸加重，診斷后的平均生存期僅2.8年，目前尚無可以完全治愈該疾病的藥物[3]。有研究表明，持續(xù)的上皮細胞微損傷及肺纖維化是IPF的主要致病途徑，因此使用抗纖維化藥物可以顯著改善患者生存情況[4]。

尼達尼布（nintedanib，BIBF-1120）是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長因子受體α和β、血管內(nèi)皮生長因子受體1～3及成纖維細胞生長因子受體1～3，阻斷纖維化進程的信號通路，抑制成纖維細胞的擴散、轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)變，從而減緩纖維化進程[5―7]。而另一個可以延緩IPF進程、延長患者生存期的臨床常用藥物是吡非尼酮（pirfenidone），但該藥的作用機制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能抑制重要的促纖維化和促炎細胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子β和腫瘤壞死因子α，抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積，具有抗纖維化和抗炎作用[8―9]。這兩種藥物均被認為可以延緩IPF進程，延長患者生存期[10]。

2014年10月，美國FDA批準吡非尼酮和尼達尼布作為治療IPF的抗纖維化藥物。2016年《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》指出吡非尼酮和尼達尼布為可以“酌情使用的藥物”。但由于目前缺少兩種藥物的頭對頭隨機對照試驗（randomised controlled trial，RCT），尚不明確哪種藥物在療效和安全性上更具優(yōu)勢，因此在臨床實踐中醫(yī)生對兩種藥物的選擇缺乏依據(jù)。本研究采用間接Meta分析的方法，利用安慰劑作為參照，評價吡非尼酮和尼達尼布兩種藥物治療IPF的有效性和安全性，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫，PubMed、Cochrane library等英文數(shù)據(jù)庫，以“尼達尼布”“吡非尼酮”“特發(fā)性肺纖維化”“nintedanib”“pirfeni‐done”“BIBF-1120”“idiopathic pulmonary fibrosis”“IPF”等作為主要關(guān)鍵詞，檢索時間設(shè)置為2000年1月－2021年12月。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略式為：（pir‐fenidone [Title/Abstract] OR Esbriet [Title/Abstract]） OR（nintedanib [Title/Abstract] OR Ofev [Title/Abstract]）AND （idiopathic pulmonary fibrosis [Title/Abstract] OR lung fibrosis [Title/Abstract] OR pulmonary fibrosis [Title/Abstract] OR IPF [Title/Abstract]）。由兩位研究者按照事先制定的文獻檢索方案獨立完成文獻檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 本研究納入的研究類型為RCT；研究對象為IPF患者，患者均符合IPF的國際和國內(nèi)診斷標準[11―12]；試驗組患者予以尼達尼布或吡非尼酮治療，對照組患者予以安慰劑治療。文獻至少包含以下1項觀察指標：主要結(jié)局指標包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）變化值、FVC%比較基線下降≥10%或絕對值下降≥0.2 L發(fā)生率、終止研究的不良事件發(fā)生率；次要結(jié)局指標包括IPF急性加重率、病情進展率、肺對一氧化碳的擴散能力（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）變化值，以及各種不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2.2 排除標準 本研究排除重復(fù)發(fā)表的研究、專家評述、書信、無法獲取全文的文獻、動物實驗、系統(tǒng)綜述、會議文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取

預(yù)先制作數(shù)據(jù)提取表格，由兩位研究者獨立完成文獻篩選和數(shù)據(jù)提取工作，數(shù)據(jù)提取完畢后進行交叉核對，確保兩位研究者的數(shù)據(jù)提取結(jié)果一致。存在分歧時，則咨詢第三方，由第三方來協(xié)助判斷。提取的資料包括研究作者、發(fā)表年份、干預(yù)方案、結(jié)局指標、例數(shù)、年齡、隨訪時間等。

1.4 文獻偏倚風(fēng)險評價

由兩名評價人員獨立使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT進行質(zhì)量評價，包括6個方面：是否隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、隨訪數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源，每個方面均分為高偏倚風(fēng)險、低偏倚風(fēng)險和不清楚。評價完成后進行交叉核對，確保兩名評價人員的評價結(jié)果一致；存在分歧時，則咨詢第三方，由第三方來協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所采取的主要終點指標為有效性與安全性相關(guān)指標。納入研究間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%），則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。對結(jié)果度量單位相同的數(shù)值變量直接采用在研究中提取的變化值均數(shù)與標準差求得均數(shù)差（MD）來表示效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）表示效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（95%CI）。由于缺乏尼達尼布與吡非尼酮直接對比的臨床研究，所以本研究采用直接對比與間接對比相結(jié)合的方法來評價兩藥的有效性與安全性。兩藥分別與安慰劑的比較采用RevMan 5.3.5軟件完成；兩藥以安慰劑作為橋梁，采用ITC（indirect treat‐ment comparison）軟件進行間接比較，分析尼達尼布與吡非尼酮的間接效應(yīng)，同樣用RR及95%CI表示。通過漏斗圖和Egger’s檢驗識別發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

吡非尼酮RCT研究篩選結(jié)果：共檢索到文獻951篇；剔除重復(fù)文獻、無關(guān)報道的文獻；閱讀標題、摘要并閱讀原文排除患者小于10例及藥物使用、研究對象、結(jié)局指標不符合要求的文獻；閱讀全文，排除無法提取數(shù)據(jù)的文章，最終納入6篇文獻。尼達尼布RCT研究篩選結(jié)果：共檢索到文獻793篇，經(jīng)與吡非尼酮相同篩選流程，最終納入9篇文獻。經(jīng)篩選，并無符合要求的尼達尼布與吡非尼酮直接對比的RCT研究。

2.2 納入文獻的特征及文獻偏倚風(fēng)險評價

本研究共納入6項吡非尼酮治療IPF的RCT，合計1 871例IPF患者，其中試驗組（吡非尼酮治療）1 026例，對照組（安慰劑治療）845例；9項尼達尼布治療IPF的RCT，合計3 712例IPF患者，其中試驗組（尼達尼布治療）1 864例，對照組（安慰劑治療）1 848例。納入文獻的基本特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表1，文獻偏倚風(fēng)險評價見圖1、圖2。所有納入的研究偏倚風(fēng)險較低。

圖1 納入文獻偏倚風(fēng)險條圖

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評價總圖

表1 納入文獻基本特征及偏倚風(fēng)險評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FVC變化值 從兩藥單獨與安慰劑對比分析的數(shù)據(jù)提取情況可知，尼達尼布治療相關(guān)研究中統(tǒng)計的FVC變化值統(tǒng)計時間為52周，而吡非尼酮為48周，故對兩藥相關(guān)治療方案進行間接對比可能產(chǎn)生較大誤差，所以放棄對兩藥相關(guān)治療方案的FVC變化值進行間接對比。

2.3.2 FVC%比基線下降≥10%或絕對值下降≥0.2 L發(fā)生率 直接Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，給予吡非尼酮或尼達尼布治療后，在FVC%比基線下降≥10%或絕對值下降≥0.2 L發(fā)生率方面降低（吡非尼酮RR＝0.63，95%CI為 0.47～0.85，I2＝53%，P＝0.002；尼達尼布 RR＝0.74，95%CI為 0.63～0.86，I2＝12%，P＜0.01）。將吡非尼酮800 mg（tid）與尼達尼布150 mg（bid）進行間接對比，結(jié)果顯示兩藥在FVC%比基線下降≥10%或絕對值下降≥0.2 L發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.51），詳見圖3[圖中，Pirfenidonea表示吡非尼酮400 mg（tid）；Pirfenidoneb表示吡非尼酮600 mg（tid）；Pirfenidonec表示吡非尼酮800 mg（tid）；Pirfeni‐doned表示吡非尼酮劑量與頻次不限；Ninteniba表示尼達尼布 150 mg（bid），下圖同]。

圖3 FVC%%比基線下降≥10%%或絕對值下降≥0.2 L發(fā)生率間接對比結(jié)果

2.3.3 終止研究的不良事件發(fā)生率 直接Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，選擇尼達尼布治療增加了終止研究的不良事件發(fā)生率（吡非尼酮RR＝1.25，95%CI 為0.88～1.79，I2＝0，P＝0.22；尼達尼布 RR＝1.60，95%CI為 1.30～1.96，I2＝26%，P＜0.01）。將吡非尼酮 400、600 mg（均為tid）分別與尼達尼布150 mg（bid）的治療方案進行間接對比，結(jié)果提示，吡非尼酮各治療方案與尼達尼布在終止研究的不良事件發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。將吡非尼酮400、600 mg（均為tid）治療方案的數(shù)據(jù)合并后與尼達尼布150 mg（bid）進行間接對比，結(jié)果兩藥在終止研究的不良事件發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.59），詳見圖4。

圖4 終止研究的不良事件發(fā)生率間接對比結(jié)果

2.3.4 病情進展率 直接Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，吡非尼酮和尼達尼布均可以顯著降低病情進展率（吡非尼酮 RR＝0.65，95%CI為 0.50～0.86，I2＝0，P＜0.01；尼達尼布 RR＝0.47，95%CI為 0.34～0.65，I2＝0，P＜0.01）。分別將吡非尼酮400、600、800 mg（均為tid）與尼達尼布150 mg（bid）的治療方案進行間接對比，結(jié)果提示，兩藥在病情進展率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是吡非尼酮800 mg（tid）的治療方案在病情進展方面的風(fēng)險是尼達尼布治療方案的1.66倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。將吡非尼酮各治療方案的數(shù)據(jù)合并后與尼達尼布150 mg（bid）進行間接對比，結(jié)果兩藥在病情進展率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.43），詳見圖5。

圖5 病情進展率間接對比結(jié)果

2.3.5 IPF急性加重率 直接Meta分析結(jié)果顯示，總體而言，與安慰劑相比，吡非尼酮或尼達尼布治療并未顯著降低IPF急性加重率（吡非尼酮RR＝0.47，95%CI為0.23～0.99，I2＝20%，P＝0.05；尼 達 尼 布 RR＝0.65，95%CI為0.30～1.43，I2＝42%，P＝0.29）。將吡非尼酮600、800 mg（均為tid）與尼達尼布150 mg（bid）進行間接對比，結(jié)果提示在IPF急性加重率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。將吡非尼酮各治療方案的數(shù)據(jù)合并后與尼達尼布 150 mg（bid）進行間接對比，結(jié)果兩藥在IPF急性加重率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝1.00），詳見圖6。

圖6 IPF急性加重率間接對比結(jié)果

2.3.6 其他次要結(jié)局指標結(jié)果 直接Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，吡非尼酮治療后，惡心嘔吐（RR＝2.26，95%CI為 1.91～2.67，I2＝0，P＜0.01）、食欲不振（RR＝3.07，95%CI為2.14～4.40，I2＝0，P＜0.01）、腹瀉（RR＝1.33，95%CI為1.09～1.64，I2＝0，P＝0.01）發(fā)生率顯著增加；尼達尼布治療后，惡心嘔吐（RR＝3.40，95%CI為2.82～4.10，I2＝0，P＜0.01）、食欲不振（RR＝3.06，95%CI為2.13～4.41，I2＝0，P＜0.01）、肝功能異常（RR＝3.86，95%CI為2.76～5.41，I2＝0，P＜0.01）、腹瀉（RR＝3.14，95%CI為2.75～3.58，I2＝0，P＜0.01）、任何不良事件（RR＝1.09，95%CI為 1.06～1.12，I2＝44%，P＜0.01）發(fā)生率顯著增加。兩藥的心血管不良事件發(fā)生率均未顯著增加。

將吡非尼酮各治療方案與尼達尼布治療方案分別進行間接對比，結(jié)果提示，吡非尼酮800 mg（tid）腹瀉發(fā)生率低于尼達尼布150 mg（bid）。將吡非尼酮各治療方案的數(shù)據(jù)合并后與尼達尼布進行間接對比，結(jié)果同樣為吡非尼酮腹瀉發(fā)生率低于尼達尼布（P＝0.01），詳見圖7[由于基線不平、研究時長不同，本文未對DLCO（%）變化值進行分析]。

圖7 其他次要結(jié)局指標間接對比結(jié)果

2.4 異質(zhì)性和發(fā)表偏倚分析

分別用漏斗圖和Egger’s檢驗和Begger試驗進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果表明除了吡非尼酮的任何不良事件發(fā)生率外，不存在會對研究結(jié)局產(chǎn)生影響的發(fā)表偏倚。根據(jù)Egger’s檢驗的結(jié)果（P＝0.004＜0.1），本研究采用修剪填充方法調(diào)整結(jié)果，調(diào)整前后P值分別為0.296和0.198，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，證明結(jié)果較穩(wěn)定，真實性較好（具體圖略）。

3 討論

研究最終納入6項吡非尼酮治療IPF的RCT和9項尼達尼布治療IPF的RCT，所有納入的研究質(zhì)量較高，具有參考意義。由于吡非尼酮在不同試驗中存在不同的治療劑量，因此本研究將吡非尼酮400、600、800 mg及合并后的吡非尼酮組分別進行了統(tǒng)計，進一步探索了不同劑量的吡非尼酮有效性和安全性的差異。

吡非尼酮和尼達尼布作為抗纖維化的有效治療藥物，近幾年被大量用于IPF的治療中。兩種藥物均被證實在與安慰劑的對照試驗中表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[5，19]。本研究合并各臨床試驗中吡非尼酮對比安慰劑及尼達尼布對比安慰劑的數(shù)據(jù)后，也證實了兩種藥物相較于安慰劑的有效性。直接Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，吡非尼酮和尼達尼布均可以顯著降低IPF病情進展率，降低FVC%比基線下降≥10%或絕對值下降≥0.2 L發(fā)生率，具有顯著的治療作用。同時，在吡非尼酮和尼達尼布治療后，不良反應(yīng)的發(fā)生率也顯著增加，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉、食欲不振等。另外，尼達尼布在肝功能異常、終止研究的不良事件及任何不良事件的發(fā)生這3個結(jié)局中相較于安慰劑表現(xiàn)出較高的發(fā)生率。

間接Meta分析是一種通過比較干預(yù)措施A與B、A與C的效果，從而間接得到B與C的效果的分析方法。由于在IPF治療中，吡非尼酮和尼達尼布兩種藥物沒有相應(yīng)的優(yōu)先推薦證據(jù)，且缺乏直接比較的RCT，故本研究以安慰劑作為橋梁，對吡非尼酮和尼達尼布進行間接Meta分析，比較了兩藥治療IPF的安全性和有效性。間接Meta分析的結(jié)果顯示，吡非尼酮800 mg（tid）治療的病情進展率顯著高于尼達尼布150 mg（bid），說明尼達尼布150 mg（bid）在這一指標上優(yōu)于吡非尼酮800 mg（tid）。在不良反應(yīng)方面，吡非尼酮800 mg（tid）治療的腹瀉發(fā)生率低于尼達尼布150 mg（bid），且合并劑量后的吡非尼酮治療腹瀉發(fā)生率仍低于尼達尼布。這一結(jié)果與Di Martino等[27]研究結(jié)果一致。

間接比較后發(fā)現(xiàn)，兩種藥物僅在病情進展率和腹瀉發(fā)生率這兩項指標上有差異，表現(xiàn)為尼達尼布療效和不良反應(yīng)發(fā)生率同時增加?？紤]到臨床使用的依從性，吡非尼酮治療需要多次調(diào)整用藥方案，且用藥方案為tid，而尼達尼布為bid，因此尼達尼布可以更好地提高患者的順應(yīng)性。此外，有研究通過成本-效果分析比較了吡非尼酮和尼達尼布在藥物經(jīng)濟學(xué)上的差異，結(jié)果顯示與尼達尼布相較于吡非尼酮更具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢[28―29]。以上結(jié)果可為臨床提供參考。

同時，由于吡非尼酮和尼達尼布抗IPF治療靶點不同，其聯(lián)合治療是否具有協(xié)同作用，已經(jīng)成為IPF新的藥物研究方向。已有臨床試驗結(jié)果顯示尼達尼布聯(lián)合吡非尼酮在IPF患者中具有可控的安全性和耐受性[30]，這提示研究者可以進一步探索性應(yīng)用尼達尼布聯(lián)合吡非尼酮治療IPF。

本研究存在一些局限性，結(jié)論可能受到某些偏倚的影響，如吡非尼酮按照治療劑量分組后，導(dǎo)致每個組的研究和樣本量相對減少，Meta分析偏倚較大，而合并后的分析結(jié)果又有可能受到劑量不同的影響。此外納入的文獻中部分試驗樣本量較少（小于50例），且各研究隨訪時間不完全相同，可能會影響分析的準確性。吡非尼酮和尼達尼布作為IPF相關(guān)指南推薦的僅有的兩個抗纖維化藥物在未來將會有更大的發(fā)展空間，但也需要更多的研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)兩種藥物的臨床應(yīng)用。因此本研究結(jié)論有待于在今后的臨床研究中進一步驗證。

綜上所述，吡非尼酮和尼達尼布的間接Meta分析結(jié)果顯示，尼達尼布在治療IPF時，與吡非尼酮相比療效略占優(yōu)勢，但不良反應(yīng)發(fā)生率也同時增加。尚有待于高質(zhì)量的大樣本RCT進行兩藥的直接比較，以獲得更多的循證證據(jù)。