粵八味的藥理作用與安全性研究進展 Δ

萬詩雨 ，黃冉 楊得坡 ，楊洋 陳希瑜 陳琴華 ，梅全喜 （.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院中藥臨床藥學(xué)重點實驗室，廣東 深圳 580；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣州 50006；.中山大學(xué)藥學(xué)院，廣州 50006）

“道地藥材”是自古以來醫(yī)家對特定產(chǎn)區(qū)的優(yōu)質(zhì)正品藥材的一種代稱，是判定中藥臨床療效與安全性的重要因素之一。在這些道地藥材資源中，化橘紅、廣陳皮、陽春砂、廣藿香、巴戟天、沉香、廣佛手、何首烏8味中藥材，因其獨特的嶺南資源發(fā)展歷史和功效而被大眾及古今中醫(yī)藥學(xué)者認可，俗稱“粵八味”?；洶宋端幱脷v史悠久，現(xiàn)代研究表明其含有豐富的藥效成分和營養(yǎng)物質(zhì)，并有廣泛的藥理作用，對多種疾病都有顯著的療效，但其安全性研究稍顯不足。本文通過查閱相關(guān)資料，對粵八味相關(guān)的藥理作用與安全性研究進行總結(jié)和展望，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 粵八味的藥理作用研究

1.1 化橘紅

化橘紅是廣東化州的道地藥材，藥用來源是蕓香科植物化州柚Citrus grandis‘Tomentosa’或柚C. grandis（L.）Osbeck的未成熟或近成熟的干燥外層果皮?；偌t性喜溫暖、濕潤，其生長與當(dāng)?shù)赝寥乐械捻媸芮邢嚓P(guān)，且其道地性可能與土壤中的硼、錳等礦質(zhì)元素的比例存在一定關(guān)聯(lián)，特殊的生態(tài)環(huán)境使其具有溫燥的特性，且燥濕化痰之功強于橘紅[1]。化橘紅的活性成分主要是揮發(fā)油、多糖和黃酮類，其中揮發(fā)油的主要成分是檸檬烯、月桂烯和γ-松油烯[2]。研究表明，來源不同的化橘紅藥用效果不同，這可能與其活性成分含量不一致有關(guān)[3]。另有研究表明，化橘紅具有良好的化痰功效，其中高濃度的化橘紅多糖和化橘紅黃酮都有化痰作用，尤其是化橘紅黃酮能夠稀釋和加快痰液的排出，還可以通過抑制杯狀細胞的增生和轉(zhuǎn)化，以及減少黏蛋白MUC5AC的轉(zhuǎn)運來減少痰液的黏稠度，這有利于治療具有黏蛋白高分泌病理特征的慢性呼吸道疾病[4]。

此外，楊澄等[5]研究表明，化橘紅可以抑制心肌肥厚和減少心肌損傷。另有研究指出，化橘紅黃酮的主要活性成分是柚皮苷、野漆樹苷及其代謝產(chǎn)物柚皮素、芹菜素，這些活性成分均具有較強的抗癌作用[6]。姜翠翠等[7]研究表明，柚皮苷具有一定的抗氧化活性，并且對α-葡萄糖苷酶具有競爭性抑制作用。鐘芳芳等[8]研究表明，化橘紅多糖對淀粉樣β蛋白片段25-35（Aβ25-35）致小鼠老年性癡呆具有一定的保護作用。

1.2 廣陳皮

廣陳皮為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco的干燥成熟果皮，主要產(chǎn)于廣東新會，其核心產(chǎn)區(qū)水利發(fā)達，利于喜溫的新會柑的種植。黃酮類和揮發(fā)油類是廣陳皮的主要活性成分，其揮發(fā)油成分含量比普通陳皮要高，主要是萜烯類化合物，其中2-（甲氨基）苯甲酸甲酯是廣陳皮特有的揮發(fā)油成分[9]。作為陳皮中的特殊和優(yōu)良品種，廣陳皮有其獨特的功效和藥理作用，尤其在理氣祛痰燥濕方面。羅琥捷等[10]比較了產(chǎn)自肇慶、惠州和新會的廣陳皮的祛痰功效，結(jié)果顯示，新會陳皮的祛痰作用較其他2種陳皮更為優(yōu)越。吳蓓等[11]研究表明，廣陳皮可明顯改善脾虛痰濕證模型大鼠的病理狀況。

1.3 陽春砂

春砂仁為姜科植物陽春砂Amomum villosum Lour.的干燥成熟果實，其喜生于暖和、濕潤且含有腐殖質(zhì)的地方。廣東陽春處于亞熱帶地區(qū)，四季溫和，特別適宜陽春砂的種植，因此在品質(zhì)方面，陽春砂優(yōu)于其他砂仁品種。砂仁的特征成分是揮發(fā)油類，如乙酸龍腦酯，有研究顯示陽春砂中乙酸龍腦酯的含量最高[12]。除揮發(fā)油成分外，陽春砂還含有黃酮類成分和酚酸類化合物。有研究表明，陽春砂的砂仁水浸液和砂仁揮發(fā)油均有鎮(zhèn)痛作用，其中5 g/kg和15 g/kg的砂仁水浸液分別有輕度和中度鎮(zhèn)痛效果，而砂仁揮發(fā)油的鎮(zhèn)痛作用為多組分聯(lián)合作用的效果[13]。另有研究表明，陽春砂的水提物和揮發(fā)油均能有效抑制腸源性內(nèi)毒素的釋放，增加厚壁菌門和擬桿菌門的短鏈脂肪產(chǎn)酸菌，減少變形菌的豐度，從而使其對炎癥性腸炎具有一定的治療效果[14]。

1.4 廣藿香

廣藿香為唇形科植物廣藿香Pogostemon cablin（Blanco）Benth.的干燥地上部分，在廣東許多地區(qū)都有種植。傳統(tǒng)經(jīng)驗認為，品質(zhì)最好的廣藿香是石牌藿香（因產(chǎn)自廣州石牌一帶而得名），其揮發(fā)油成分主要是廣藿香酮和廣藿香醇，對治療暑濕所致的胃腸道疾病有較好的效果[15]。廣藿香的揮發(fā)油和水提物均能改善胃腸道功能。有研究發(fā)現(xiàn)，廣藿香能減少濕阻中焦模型大鼠的胃腸道反應(yīng)并能減輕炎癥因子對其胃腸道黏膜的損害[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，廣藿香的主要成分廣藿香酮和廣藿香醇等對乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、薩特氏菌屬、具核梭桿菌和幽門螺桿菌等腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化均有影響[17]。

廣藿香水提物還具有抗過敏、改善胰島素抵抗的作用。對于連續(xù)注射抗原誘導(dǎo)和免疫球蛋白E的小鼠過敏反應(yīng)，廣藿香水提物可以劑量依賴性地對其進行抑制[18]；此外，高海云等[19]研究證明，廣藿香水提物可通過抑制3T3-L1脂肪前體細胞增殖而起到改善胰島素抵抗的作用。

1.5 巴戟天

巴戟天為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根，其在藥史中記載的道地產(chǎn)區(qū)是廣東德慶。該地區(qū)土壤速效磷含量高、pH和銨態(tài)氮含量較低可能是巴戟天質(zhì)量較優(yōu)的原因[20]。巴戟天的主要有效成分為糖類（如巴戟天低聚寡糖和菊粉型寡糖、多糖），具有抗骨質(zhì)疏松、抗抑郁等作用[21]。朱露林等[22]對不同產(chǎn)地巴戟天中6種寡糖類成分進行定量分析，結(jié)果顯示寡糖類成分總含量以廣東地區(qū)所產(chǎn)巴戟天最高。莊文德等[23]研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天寡糖類成分的含量高低與其炮制方法有關(guān)，而成分含量低的巴戟天寡糖緩解大鼠骨質(zhì)疏松的作用更好。劉文靜等[24]研究表明，巴戟天對大鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有緩解作用，其可能通過改變多種代謝通路和生物合成來發(fā)揮作用。王軼等[25]研究顯示，巴戟天寡糖對大鼠焦慮樣和抑郁樣行為有一定改善作用。

此外，巴戟天還具有增強機體免疫力的作用。魏曉峰等[26]研究顯示，生、制巴戟天均能提高小鼠的免疫力，尤其是鹽制巴戟天的改善作用更好。

1.6 沉香

沉香為瑞香科植物白木香Aquilaria sinensis（Lour.）Gilg含有樹脂的木材，在我國廣東、海南、廣西均有分布，其中產(chǎn)自廣東東莞的沉香有“莞香”之稱，其質(zhì)量和化學(xué)成分與其他產(chǎn)地沉香不同[27]。沉香的主要成分有倍半萜類、色酮類及少量芳香類，其中沉香四醇是其發(fā)揮藥效作用的主要成分[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，嶺南地區(qū)沉香中的色酮類物質(zhì)含量高于進口沉香和我國其他產(chǎn)地沉香，且其與進口沉香中的倍半萜類和芳香類物質(zhì)的含量接近，其對消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)疾病都有顯著的藥理作用[29]。藥理實驗表明，沉香提取物不僅能抑制胃腸平滑肌收縮，還能促進胃腸蠕動，具有瀉下通便的作用。馬麟等[30]研究發(fā)現(xiàn)，沉香提取液對乙醇所致的大鼠胃潰瘍具有一定程度的保護作用。王燦紅等[31]通過研究沉香平喘功效得出通體結(jié)香沉香的平喘效果顯著。馬家樂等[32]研究發(fā)現(xiàn)，沉香提取物能夠保護受到皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷細胞。李樹根等[33]研究表明，沉香揮發(fā)油、醇提物對失眠模型大鼠均具有一定程度的鎮(zhèn)靜催眠作用。

1.7 廣佛手

佛手為蕓香科植物佛手Citrus medica L. var. sarcodactylis Swingle的干燥果實。嶺南地區(qū)是廣佛手大量栽培的道地產(chǎn)區(qū)，因其具有自然環(huán)境優(yōu)越、種植經(jīng)驗豐富等優(yōu)勢，產(chǎn)出了優(yōu)質(zhì)的佛手。廣佛手的主要成分包括揮發(fā)油類（單萜類和倍半萜類）、黃酮類（主要藥效成分為橙皮苷）、多糖等。有研究通過比較廣佛手與金華佛手的理化性質(zhì)，得出廣佛手的藥用價值更高，抗炎、降血糖等作用更好的結(jié)論[34]。廣佛手中的呋喃香豆素類成分可增強巨噬細胞和中性粒細胞清除炎癥的能力，并可通過抑制活性氧而減少氧化應(yīng)激，減輕乙酸誘發(fā)的結(jié)腸炎；而且，其所含的黃酮類物質(zhì)可改善脂多糖誘導(dǎo)的大鼠牙周炎，減少典型的炎癥標志物，比如腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β，從而發(fā)揮抗炎活性[35―36]。楊玉潔等[37]研究顯示，廣佛手中的多糖類成分具有降血糖活性；佛手柑素可以增強胰島素敏感性，并提高葡萄糖耐量。體外研究發(fā)現(xiàn)，廣佛手中的佛手柑內(nèi)酯可破壞人腦星形膠質(zhì)母細胞瘤U87MG的細胞結(jié)構(gòu)，抑制細胞生長[38]，并且低濃度的佛手柑內(nèi)酯對鼻咽癌的腫瘤干細胞特性有明顯的抑制效果[39]。

1.8 何首烏

何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根。廣東德慶的土壤中含有多種礦物質(zhì)和微量元素，適應(yīng)何首烏的生長，因而為其道地產(chǎn)區(qū)[40]。何首烏的主要成分有二苯乙烯苷類、蒽醌類和黃酮類等，使其具有抗衰老、潤腸通便的作用，其在嶺南也常用作烏發(fā)潤腸的食療方[41]。自古以來，何首烏就被認為具有抗衰老的作用，鄒佳益等[42]研究表明，何首烏有延緩小鼠衰老的效果；李文謙等[43]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏可能是通過上調(diào)Tnfrsf4基因表達，下調(diào)Plcxd3、Xkr4、Gprin3基因表達起到抗衰老的作用。

此外，Li等[44]研究表明，何首烏可以改善脂質(zhì)積累。李妹娟等[45]研究表明，何首烏中的大黃素對Apo E－/－小鼠動脈粥樣硬化病變有顯著的改善作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，何首烏具有改善腎陽所致腰膝酸軟、精神不振和肝氣虛弱所致的血液虧虛等藥效[46]。

2 粵八味的安全性研究

2.1 臨床應(yīng)用方面

2.1.1 何首烏 粵八味中安全性問題最大的藥材為何首烏，其具有肝毒性和腎毒性。研究發(fā)現(xiàn)，何首烏的不良反應(yīng)多由大黃酸、大黃素、大黃素甲醚等化合物引起，此類成分在高濃度、長時間作用下有細胞毒作用，其中大黃素毒性最強[47]。陳子涵等[48]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏醇提物中蘆薈大黃素也是其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)之一。賴瀟瀟等[49]的臨床用藥分析結(jié)果顯示，患者肝功能異常與是否使用何首烏及其使用的劑量均相關(guān)。胡英還等[50]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏的肝毒性與肝細胞色素氧化酶活性有關(guān)。李賀芝等[51]研究何首烏對大鼠腎損傷的影響，發(fā)現(xiàn)在以生藥6 g/kg劑量長時間給藥時，何首烏會對大鼠腎臟造成損傷且其醇提物的損傷程度最深。宋蕾等[52]通過小鼠灌胃實驗來研究何首烏的肝腎毒性，發(fā)現(xiàn)將何首烏中的4種單體成分（二苯乙烯苷、大黃素、大黃酸、大黃素甲醚）分別以100 mg/kg劑量灌胃給藥14 d后，小鼠并未見明顯肝損傷，分析何首烏藥材具有肝腎毒性的原因可能是藥材中多成分協(xié)同作用的結(jié)果。段小芳等[53]利用血清生物標志物進行研究，發(fā)現(xiàn)生何首烏的毒性大于制何首烏，故建議在臨床用藥中應(yīng)慎用生何首烏。高涵等[54]通過連續(xù)炮制生何首烏發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過不斷炮制后的何首烏對腎細胞的毒性慢慢減弱，經(jīng)9次炮制后的何首烏對腎細胞基本無毒性。

2.1.2 其他藥材 廣陳皮、廣佛手、陽春砂等均是藥食兩用品種，臨床應(yīng)用比較安全；化橘紅、廣藿香和巴戟天在廣東地區(qū)民間也有食用習(xí)慣，故相對而言也是安全的。如化橘紅，經(jīng)動物實驗證明，化州柚提取物對大鼠心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無不良影響，且柚皮苷口服給藥劑量至1 600 mg/kg也未能達到其半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）[55]；春砂葉油在2.11 g/kg劑量范圍內(nèi)（約等于人每日推薦攝入量的487倍）未顯示出明顯的遺傳毒性[56]；廣藿香醇花生油溶液灌胃給藥的LD50為4.693 g/kg，腹腔注射給藥的LD50為3.145 g/kg[57]。小鼠口服陳皮提取物的LD50為（9.05±0.56）g/kg，腹腔注射的LD50為（2.72±0.2） g/kg；小鼠口服檸檬油素（廣佛手中的藥理成分）的LD50為10 g/kg，腹腔注射的LD50為4 g/kg[58]。此外，采用通體結(jié)香技術(shù)所產(chǎn)沉香對實驗動物安全，無急、慢性毒性，對孕鼠、胎仔無致畸、致突變毒性[59]。

2.2 食療方面

在用作食療時，何首烏更需注重用法用量，不可生吃，否則會出現(xiàn)頭暈、胸口發(fā)悶、嘔吐等中毒癥狀，進而造成藥物性肝損傷[48]。陽春砂在三伏天食用雖可養(yǎng)胃祛濕，但其性溫燥，食用過多也可導(dǎo)致惡心嘔吐、消化不良等癥狀[58]?；偌t、廣陳皮和廣佛手在日常食用時均可行脾胃之氣，但其苦燥辛溫，服用不當(dāng)易上火。巴戟天日常作為補腎壯陽的藥膳時需注意進補量，過度進補會增加肝臟負擔(dān)，反而對身體無益。

3 結(jié)語

粵八味作為廣東地區(qū)主產(chǎn)的著名道地藥材，有一定的地域性特點。嶺南地區(qū)天氣潮濕，濕熱之邪易侵犯人體，累及脾胃，因此粵八味中的大部分藥材（如化橘紅、廣陳皮、廣藿香、廣佛手、陽春砂、沉香等）都含有揮發(fā)油和芳香味成分，在理氣健脾、止咳化痰、燥濕健胃、芳香辟穢等方面有比較突出的療效。從上面綜述的藥理研究結(jié)果可以看出，粵八味的藥理作用非常廣泛，在止咳化痰、抗菌抗炎、增強機體免疫力、抗氧化、抗抑郁、免疫調(diào)節(jié)及調(diào)理腸胃功能等方面有顯著作用，其開發(fā)應(yīng)用前景廣闊。但現(xiàn)有藥理研究大部分只停留在藥效學(xué)研究基礎(chǔ)上，較為深入的作用機制研究比較欠缺。

在粵八味安全性研究方面，除何首烏的肝毒性研究較多外，其他藥材的安全性研究較少；同時，粵八味與其他地產(chǎn)藥材在臨床應(yīng)用上的療效比較研究也較少。因此，今后有必要加強對粵八味藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用機制及臨床用藥安全性和療效觀察的研究，為粵八味的新藥開發(fā)及臨床推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。同時，應(yīng)結(jié)合上述藥理作用與安全性研究結(jié)果，突出粵八味在化痰止咳、抗菌抗炎、抗氧化、增強免疫力、抗抑郁及調(diào)節(jié)胃腸功能方面的藥理作用優(yōu)勢，在積極研發(fā)新藥的同時，還要積極開展藥膳食療保健品的研究，以擴大粵八味的應(yīng)用范圍，使其為人民群眾的健康衛(wèi)生事業(yè)做出更大貢獻。