乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)分析的研究進(jìn)展

黃婭，陳潔

（四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610041）

目前女性乳腺癌已超過肺癌成為全球最常見的癌癥，且在絕大數(shù)國家乳腺癌已成為女性發(fā)病率及病死率最高的疾病[1]。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)作為評估乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)，不僅可以通過分期判斷局部轉(zhuǎn)移的程度，還可用于指導(dǎo)后續(xù)治療方案[2]。一直以來腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）被視為評價腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，常應(yīng)用于乳腺癌的手術(shù)治療中，但ALND 可引起上肢疼痛、水腫、功能障礙等諸多并發(fā)癥，并且近些年陸續(xù)有大型研究[3-6]結(jié)果顯示，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行ALND 并無明顯臨床獲益，甚至還會大幅降低患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在保證總體生存率的前提下，整體治療方案更傾向于選擇創(chuàng)傷更小、能獲取更高生活質(zhì)量的腋窩淋巴結(jié)分期方式，即前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）[7-10]?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[11]中推薦將SLNB作為早期浸潤性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理方式來預(yù)測判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況。 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC） 是針對初治未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，在手術(shù)治療或者放療等局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性化療。對于中晚期乳腺癌患者而言，除了直接手術(shù)，NAC 已成為更常見的選擇[12]。NAC 除了可縮小腫瘤范圍，使不可手術(shù)的乳腺癌患者獲得手術(shù)機(jī)會，還可提高患者保乳率，以及可通過藥敏實驗進(jìn)一步?jīng)Q定術(shù)后是否有進(jìn)行全身強(qiáng)化治療的需求及方案[13-16]?，F(xiàn)已有ACOSOG Z0011、IBCSG23-01 等眾多大型試驗證實[4-5,17-18]，對于早期淋巴結(jié)陰性及未轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，不行ALND 而只行SLNB 是安全可行的，甚至美國ASCO 指南[19]及NCCN 指南[20]都建議對于符合標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者在SLNB 后可不行ALND。但在NAC 后乳腺癌患者中SLNB 的應(yīng)用效果如何尚不清楚，國內(nèi)對于NAC 后腋窩淋巴結(jié)的處理，特別是對于臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，仍相對保守謹(jǐn)慎[21]。NAC 是否會影響SLNB 的分期判斷以及NAC 后SLNB 是否同樣適用仍存在爭議。鑒于此，本文將從目前NAC 后前哨淋巴結(jié)相關(guān)研究現(xiàn)狀及提高SLNB 準(zhǔn)確性技術(shù)方法進(jìn)展方面進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為臨床實踐提供參考，使更多符合標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者豁免ALND 獲得臨床獲益。

1 NAC后SLNB的研究進(jìn)展

一項Meta 分析[18]結(jié)果顯示，NAC 后SLNB 的正確檢出率介于89%～96% 之間，假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）介于13%～17%之間，由此可見NAC 對前哨淋巴結(jié)的識別影響不大，但卻會造成不可接受的FNR（FNR>10%）。三大前瞻性臨床試驗[22-24]同樣得出了NAC 后SLNB 的FNR 高這一結(jié)論。其中大型多中心前瞻性研究SENTINA[22]試驗對在NAC 后淋巴結(jié)病理完全緩解的592 例患者（C 組）先行SLNB 再進(jìn)行ALND 驗證，結(jié)果顯示，單使用核素法SLNB 的FNR 為16.0%，聯(lián)合核素法和藍(lán)染料（未提及具體藍(lán)染料）FNR 為8.6%，總FNR 為14.2% (95%CI=9.9～19.4)。美國外科腫瘤學(xué)會前瞻性試驗ACOSOG Z1071[23]納入687 例初診淋巴結(jié)陽性（cN+）不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，在接受NAC 后進(jìn)行SLNB 和ALND，其中545 例患者在NAC后行聯(lián)合核素和藍(lán)染料法SLNB 的FNR 為10.8%。加拿大前瞻性多中心研究SN FNAC 試驗[24]中83 例活檢證實淋巴結(jié)陽性的患者在接受NAC 后均行SLNB，結(jié)果顯示單用核素法SLNB 的FNR 為16.0%。另外，法國1項前瞻性隊列研究GANEA 2試驗[25]共納入957 例早期乳腺癌患者，其中244 例術(shù)前確診淋巴結(jié)陽性的患者，在NAC 后成功序貫行聯(lián)合核素和藍(lán)染料SLNB 和ALND，結(jié)果顯示其FNR 為11.9%（95%CI=7.3～17.9）。綜上，NAC 后SLNB 高FNR 是無法回避的一大重要難題，如何進(jìn)一步降低FNR也成為NAC 后乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)管理的熱點(diǎn)研究方向。

2 NAC后SLNB技術(shù)方法進(jìn)展

Kim 等[26]認(rèn)為術(shù)前MRI 檢查中有較多可疑淋巴結(jié)、周圍淋巴結(jié)浸潤、較高的臨床T 分期和單一示蹤劑等都與乳腺癌患者NAC 后腋窩手術(shù)前哨淋巴結(jié)識別失敗獨(dú)立相關(guān)，這也為臨床進(jìn)一步提高SLNB 檢出率提供了方向。接下來將從NAC 后SLNB相關(guān)技術(shù)方法進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)介紹及總結(jié)。

2.1 SLNB中示蹤劑選擇

目前臨床上用于SLNB 的示蹤劑主要為藍(lán)染料和放射性核素。國內(nèi)最常用的藍(lán)染料為亞甲藍(lán)，有價格低廉、易獲得等優(yōu)勢，但其檢出率可變，且存在染料過敏的情況[27]。另外NAC 會造成淋巴引流受損，使SLNB 過程中亞甲藍(lán)吸收減少，從而使得染料法的準(zhǔn)確性降低[28]。核素法也因其放射性及技術(shù)設(shè)備等問題，導(dǎo)致有資質(zhì)開展的醫(yī)院數(shù)量屈指可數(shù)，核素法示蹤使用率不到1%[21]。目前不斷有研究提出新型示蹤劑及聯(lián)合示蹤劑方法來提高SLNB 的準(zhǔn)確性。

2.1.1 納米碳混懸液 納米碳混懸液能快速經(jīng)過淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)，操作性強(qiáng)且毒副作用小。Wei等[29]的研究納入152 例女性原發(fā)性乳腺癌患者，于NAC 后單用碳混懸液示蹤SLNB，隨后行ALND 驗證淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果顯示前哨淋巴結(jié)成功檢出率為94.08%， 準(zhǔn)確率為94.41%， FNR 為9.87%。由此可見，將納米碳混懸液用于SLNB 準(zhǔn)確性高，也能在一定程度上降低FNR，但該研究樣本量較少，研究中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且未納入初始臨床淋巴結(jié)陽性的患者，其應(yīng)用效果有待進(jìn)一步驗證。

2.1.2 吲哚菁綠（indocyanine green，ICG） 這是一種利用熒光成像原理進(jìn)行淋巴結(jié)定位的技術(shù)，ICG 可被激發(fā)產(chǎn)生熒光，價格低廉，幾乎無副作用，注射后快速經(jīng)皮可視，可為手術(shù)節(jié)約時間。Kedrzycki等[30]關(guān)于ICG 的Meta 分析顯示，單用ICG 的檢出率優(yōu)于單用藍(lán)染料（亞甲藍(lán)、專利藍(lán)、異硫藍(lán)）（OR=9.45，95%CI=2.23～40.8，P=0.001）及藍(lán)染料聯(lián)合核素法（OR=4.22，95%CI=2.17～8.20，P<0.001），但與單用核素法相當(dāng)（OR=2.58，95%CI=0.35～19.08，P=0.18）。Jung 等[31]的前瞻性隨機(jī)試驗也顯示，單用ICG 的檢出率略高于單用核素法（94.7%vs.93.0%，P=0.79），但是以上結(jié)果均存在一定局限性，Meta 分析中納入的研究異質(zhì)性較大，也未報告NAC 后的使用情況。前瞻性隨機(jī)試驗樣本量只有122 例，缺失FNR 的對比，雖在一定程度上證明可將ICG 用于SLNB 示蹤，但對于降低FNR 方面還需要更多試驗研究數(shù)據(jù)證明其可行性。另外，在臨床實踐中還需考慮，利用ICG 示蹤需要額外儀器及攝像頭進(jìn)行熒光顯像，可能導(dǎo)致臨床成本增加的問題，但對于不能開展放射性核素的醫(yī)院而言，使用ICG 不失為一種有效替代方法。

2.1.3 微泡超聲造影劑 通過注射微泡造影劑行超聲造影來識別前哨淋巴結(jié)，不僅實時可視，無創(chuàng)便攜，且微泡造影劑中沒有碘和蛋白，可避免患者過敏[32]。Wu 等[33]臨床試驗納入134 例行NAC 后由cN1 轉(zhuǎn)為cN0 的患者，隨機(jī)分組對比發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用微泡超聲造影劑和藍(lán)染料對轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)的檢出率明顯高于單用藍(lán)染料（98.5%vs.84.6%），聯(lián)合法檢測出的前哨淋巴結(jié)平均數(shù)量也明顯高于單用藍(lán)染料[3.13 （1～6） 枚vs.1.12 （1～4） 枚，P<0.001]，同時聯(lián)合法的FNR 也明顯低于單一使用藍(lán)染料（15.6%vs.26.1%）。利用微泡超聲造影能夠幫助外科醫(yī)師在術(shù)中準(zhǔn)確定位前哨淋巴結(jié)，且微泡造影劑穩(wěn)定性強(qiáng)，可在手術(shù)過程中隨時成像，但該研究樣本量較少，且并未提及相關(guān)數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上的意義，仍需要進(jìn)一步研究證實其可行性和提高其判斷準(zhǔn)確性。

2.1.4 超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO） SPIO 具有安全簡易，易識別等優(yōu)勢，另外SPIO 還可以充當(dāng)造影劑直接在MRI 上無創(chuàng)識別前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[34]。SentiMAG 多中心試驗[34]納入160 例臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，所有患者均行SLNB，結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)單用SPIO 示蹤法的檢出率與常用示蹤劑（單獨(dú)核素或核素聯(lián)合藍(lán)染料）相當(dāng)（94.4%vs.95.0%，差值95%CI上限為4.4%）。因此可見，將SPIO 應(yīng)用于SLNB 是可行的，但該實驗并未涉及NAC 后的相關(guān)數(shù)據(jù)。 Y?lmaz 等[35]納入54 例接受NAC 的乳腺癌患者，對比單用SPIO 與單用藍(lán)染料（異硫藍(lán)）示蹤發(fā)現(xiàn)，SPIO 的檢出率明顯高于單用藍(lán)染料（96.3%vs.70.0%）。但上述試驗樣本量均較小，磁性示蹤劑因其持久性可能會使術(shù)后MRI 產(chǎn)生空象干擾判斷，也會產(chǎn)生色素沉著副作用，因此也需要更多研究及更長時間隨訪來確定其有效性及其副作用的影響。

2.1.5 聯(lián)合示蹤劑 《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[11]推薦聯(lián)合使用藍(lán)染料和核素示蹤劑用于SLNB。多項研究同樣證實聯(lián)合使用不同示蹤劑可以綜合各種示蹤劑的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)一步提高檢出率，其中包括傳統(tǒng)雙示蹤劑即聯(lián)合藍(lán)染料和核素法。王敏等[36]對于國內(nèi)核素聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤的Meta 分析結(jié)果顯示，與單用亞甲藍(lán)示蹤相比，傳統(tǒng)雙示蹤法不僅可以提高早期乳腺癌患者SLNB 的成功率（OR=5.81，95%CI=4.04～8.37，P<0.000 01），還能顯著降低FNR （OR=0.26，95%CI=0.17～0.39，P<0.000 01）。大 型SENTINA 試 驗[22]中 對NAC 后 腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解患者使用傳統(tǒng)雙示蹤劑和單用核素法行SLNB 的FNR 分別為8.6% 和16.0%（P=0.145）。多中心前瞻性研究ACOSOG Z1071 試驗[23]結(jié)果顯示對于NAC 后行SLNB 采用傳統(tǒng)雙示蹤劑的FNR 明顯低于單一示蹤劑（10.8%vs.20.3%，P=0.05）。除了傳統(tǒng)雙示蹤劑，聯(lián)合傳統(tǒng)及新型示蹤劑也得到了同樣的結(jié)論，其中包括ICG 聯(lián)合核素法[31]應(yīng)用于初期淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者在NAC 后行SLNB 的顯像示蹤，結(jié)果提示聯(lián)合法的檢出率高于單用核素法（98.3%vs.94.7%，P=0.14）；王驥等[37]對國內(nèi)機(jī)構(gòu)開展的ICG 聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤情況進(jìn)行的Meta 分析顯示，與單用亞甲藍(lán)示蹤法相比，聯(lián)合法檢出率明顯增加（OR=5.39，95%CI=3.46～8.39，P<0.000 01），而FNR 明顯降低（OR=0.15，95%CI=0.08～0.29，P<0.000 01）；聯(lián)合使用超聲造影和藍(lán)染料[33]對接受NAC 后由cN1 轉(zhuǎn)為cN0 乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)的檢出率同樣明顯高于單用藍(lán)染料（98.5%vs.84.6%，P<0.001），同時聯(lián)合法的FNR 也更低（15.6%vs.26.1%）。另外，Yang 等[38]進(jìn)行的一項單中心前瞻性研究納入80 例NAC 后臨床腋窩陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰（ypN0）的浸潤性乳腺癌患者，所有患者均行同側(cè)納米顆粒輔助腋窩分期（nanoparticle-assisted axillary staging，NAAS）即聯(lián)合碳納米顆粒、藍(lán)染料（亞甲藍(lán)）及放射性同位素3 種示蹤劑行SLNB，之后均行ALND，結(jié)果顯示NAAS 的FNR 低于單用碳納米顆粒及傳統(tǒng)雙示蹤法（4.2%vs.10.9%vs.9.5%），可 見NAAS 在NAC 后ypN0 患者中是一種更加準(zhǔn)確的腋窩分期方式。綜上，聯(lián)合示蹤劑均展現(xiàn)出單一示蹤不可比擬的優(yōu)勢，為提高SLNB 準(zhǔn)確率可嘗試盡量選用聯(lián)合示蹤劑進(jìn)行SLNB 示蹤。另外很多最新研究也提出多種新型示蹤劑，為SLNB 的示蹤提供了新的想法，但都存在一定局限性，仍需更多大型試驗來證實，臨床上也應(yīng)該根據(jù)實際情況適當(dāng)聯(lián)合不同示蹤劑取長補(bǔ)短獲得最優(yōu)解。

2.2 前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的切除數(shù)量影響

NSABP B-32 隨機(jī)III 期試驗[39]納入5 611 例原發(fā)性浸潤性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，研究結(jié)果顯示，隨著SLN 切除數(shù)量增加，F(xiàn)NR 逐漸減少。當(dāng)只有1 枚SLN 被切除時，F(xiàn)NR 為17.7%；當(dāng)2 枚SLN 被切除時，F(xiàn)NR 為10.0%；當(dāng)3 枚及3 枚以上SLN 被切除時，F(xiàn)NR 小于10%（1.0%～6.9%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。由此可見增加切除SLN 的數(shù)量（≥3 枚）可顯著降低SLNB 的FNR。Tee 等[40]在一項Meta 分析中納入13 項研究共1 921 例早期活檢證實淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，均在NAC 后行SLNB，其中包括美國ACOSOG Z1071 試驗[23]、德國SENTINA試驗[22]、加拿大SN FNAC 試驗[24]三大前瞻性試驗，結(jié)果顯示對于經(jīng)NAC 后行SLNB 患者而言，切除1 枚SLN 患者的總體FNR 為20% （13%～27%），切除2 枚SLN 患者的總體FNR 為12%（5%～19%），切除3 枚及3 枚以上SLN 的總體FNR 為4%（0～9%）。上述實驗結(jié)果均證實NAC 后SLNB 的FNR 與淋巴結(jié)移除數(shù)量成反比，保證切除≥3 枚SLN 能將FNR 控制在可接受范圍。但切除的SLN 數(shù)量并非越多越好，臨床上如何控制SLN 切除數(shù)量，既能降低FNR又可減少患者損害仍需結(jié)合患者情況權(quán)衡利弊。

2.3 靶向腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（targeted axillary lymph node dissection，TAD）

TAD 作為一種新型腋窩分期技術(shù)包括SLNB 和標(biāo)記淋巴結(jié)活檢術(shù)（marked lymph node biopsy，MLNB），MLNB 指在活檢證實為陽性的腋窩淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，在完成NAC 后通過標(biāo)記定位去除標(biāo)記的淋巴結(jié)[41-43]。NCCN 指南[44]建議在接受全身治療之前采用標(biāo)記物標(biāo)記可疑和/或臨床陽性的淋巴結(jié)。ACOSOG Z1071 試驗[43,45]中，在203 例患者初始淋巴結(jié)活檢時證實為陽性的淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，其中107 例成功定位并切除了淋巴結(jié)，這些患者 的FNR 為6.8% （95%CI=1.9～16.5），明顯低于355 例未接受TAD 的患者的FNR（13.4%，95%CI=9.1～18.8）。Caudle 等[42]進(jìn)行的前瞻性研究中，在208 例乳腺癌患者的陽性淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，在NAC 后對患者進(jìn)行SLNB 或TAD，最后行ALND 來判定淋巴結(jié)狀態(tài)，結(jié)果顯示NAC 后單純行SLNB 組的FNR 為10.1% （95%CI=4.2～19.8），而添加了TAD 組的FNR 低至2.0%（95%CI=0.05～10.7）。雖然由于樣本量的限制缺乏兩者統(tǒng)計學(xué)方面的對比，但不難看出利用TAD 是一個降低FNR 行之有效并十分有發(fā)展空間的方法。如今臨床上較常見方法是使用金屬導(dǎo)絲或放射性粒子進(jìn)行定位[46]，但都存在著價格昂貴，有放射性、反復(fù)淋巴結(jié)穿刺等缺陷，因此還需提高淋巴結(jié)定位技術(shù)，進(jìn)一步降低FNR。以下為一些最新改良定位技術(shù)的發(fā)展情況。

2.3.1 雷達(dá)反射器定位（radar reflector localization，RRL） Sun 等[47]的回顧性研究納入45 例臨床淋巴結(jié)陽性女性乳腺癌患者并在陽性淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，在完成NAC 后采用RRL 來指導(dǎo)定位TAD，其中所有患者RRL 都準(zhǔn)確地定位最初的腋窩活檢中被標(biāo)記的淋巴結(jié)，25 例淋巴結(jié)陽性患者中24 例經(jīng)RRL 淋巴結(jié)切除確診，由此可見對于臨床淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者在NAC 后使用RRL 引導(dǎo)TAD 有望成為一種安全可行識別靶向淋巴結(jié)的方式，但受樣本量的限制有待進(jìn)一步證實。

2.3.2 碳文身 是指使用碳懸浮液進(jìn)行術(shù)前文身標(biāo)記陽性淋巴結(jié)，具有可行、準(zhǔn)確、低成本、肉眼可視的優(yōu)勢[48]。斯坦福大學(xué)[49]首次在NAC 前將無菌黑碳懸浮液（sterile carbon suspension，SpotTM）注射到淋巴結(jié)的皮質(zhì)和周圍軟組織中對活檢證實為陽性的淋巴結(jié)進(jìn)行文身標(biāo)記，先行SLNB 的I 組16 例患者中15 例肉眼發(fā)現(xiàn)并成功切除了黑染淋巴結(jié)，剩下1 例也通過組織檢查在淋巴結(jié)皮質(zhì)下看見了黑色色素，先行NAC 后行SLNB 的II 組12 例患者均成功發(fā)現(xiàn)并切除了黑染的淋巴結(jié)，碳文身不需要額外的定位程序，且不會干擾標(biāo)準(zhǔn)的SLNB，可安全簡便地運(yùn)用于淋巴結(jié)定位。Spautz 等[50]進(jìn)行的前瞻性研究利用 4% 碳微粒懸液 （carbon microparticle suspension，CMS）在NAC 前對123 例臨床腋窩淋巴結(jié)陽性患者的可疑或經(jīng)細(xì)針穿刺活檢證實陽性的淋巴結(jié)進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果顯示用4%的CMS 標(biāo)記的淋巴結(jié)有著高檢出率98.3%（121/123），F(xiàn)NR 為6.9%，但由于該實驗未對所有患者行ALND，因此其FNR 可能被低估。碳文身相比金屬夾及放射性粒子而言無需額外定位程序，且價格低廉，提升了患者的舒適度，可考慮CMS 應(yīng)用于NAC 前標(biāo)記淋巴結(jié)補(bǔ)充SLNB，從而提高檢出率，降低FNR。

2.3.3 放射性碘粒子標(biāo)記腋窩淋巴結(jié)（marking the axillary lymph node with radioactive iodine seeds，MARI） MARI 是評估NAC 后乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的一種新型微創(chuàng)方法。具體步驟包括在NAC 前用125I 粒子對活檢證實為陽性的淋巴結(jié)（MARI 淋巴結(jié)）進(jìn)行標(biāo)記，完成NAC 后用γ 探針檢測并選擇性切除MARI 淋巴結(jié)[51]。125I 粒子的半衰期長達(dá)60 d，可充分進(jìn)行NAC 治療，還可降低周圍血管結(jié)構(gòu)的損傷風(fēng)險[51]。Donker 等[51]首次研究了MARI 對于NAC 后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估作用，在納入的103 例腋窩淋巴結(jié)陽性患者中，100 例成功接受了MARI，隨后接受了ALND 來評估MARI 的病理反應(yīng)，結(jié)果顯示MARI 的檢出率達(dá)97% （95%CI=91～99），準(zhǔn)確性高達(dá)95% （95%CI=88～95），F(xiàn)NR 僅為7%（95%CI=2～16）[30,36]。荷蘭的大型多中心前瞻性試驗[52]驗證了聯(lián)合MARI 和標(biāo)準(zhǔn)雙示蹤SLNB （radioactive iodine seed localization in the axilla combined with the SLNB，RISAS） 方法的準(zhǔn)確性，2020年美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）報道該實驗納入了227 例初始淋巴結(jié)陽性的患者，在NAC 前對穿刺證實為陽性的淋巴結(jié)中植入125I 粒子，NAC 后行SLNB 時同時切除所有含125I 的淋巴結(jié)及其他SLN，隨后所有患者行ALND 來判斷RISAS 的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示RISAS 方法的準(zhǔn)確率為98%，F(xiàn)NR 為3.47%（95%CI=1.38～7.16）。對于NAC 后乳腺癌患者，RISAS 在腋窩分期方面不管是成功率或準(zhǔn)確率方面都得到了很大的提升，甚至可與ALND 比擬。但125I 為具有放射性粒子，且存在粒子脫落的問題，其是否能完全取代ALND 仍需更大樣本量研究來證實。

2.3.4 磁性粒子 磁性粒子在擁有放射性粒子優(yōu)點(diǎn)同時避免了放射性，可安全使用。Mariscal Martínez等[53]的前瞻性研究納入29 例浸潤性乳腺癌患者，在NAC 前采用超聲引導(dǎo)下針對最可疑的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢并標(biāo)記，完成NAC 后在標(biāo)記的淋巴結(jié)中放入磁性粒子，之后在SLNB 過程中使用磁探測探針通過被標(biāo)記的淋巴結(jié)中磁粒子發(fā)出的信號定位并切除，結(jié)果顯示單純SLNB 的FNR 為21.4%，而SLNB 聯(lián)合磁性TAD 的FNR 為5.9%。但磁性粒子存在成本高、需要額外設(shè)備進(jìn)行磁共振成像等問題，且該研究樣本量過小還不足以證明其有效性，但術(shù)前使用磁性粒子進(jìn)行定位仍是一種降低FNR 的有效新思路。

2.3.5 術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，IOUS）引導(dǎo) 在NAC 前向活檢證實為陽性的淋巴結(jié)植入超聲可見的水凝膠金屬標(biāo)記物，利用IOUS 引導(dǎo)切除標(biāo)記淋巴結(jié)，不僅可以簡化手術(shù)流程，還可避免TAD 帶來的重復(fù)淋巴結(jié)穿刺以及MARI 放射性粒子的影響[54]。ILINA 試驗[54]納入46 例乳腺癌患者，NAC 后在IOUS 引導(dǎo)下切除事先標(biāo)記的陽性淋巴結(jié)并行傳統(tǒng)示蹤法（聯(lián)合核素和藍(lán)染料） SLNB 及ALND，其中IOUS 成功預(yù)測了35 例患者中34 例患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，總體準(zhǔn)確性97.1% （95%CI=85.1～100），F(xiàn)NR 為4.1%（95%CI=0.1～21.1）。術(shù)中超聲無需擔(dān)心放射性，沒有額外成本，將IOUS應(yīng)用于引導(dǎo)切除標(biāo)記淋巴結(jié)確實是一種方便安全、甚至可以替代放射性粒子標(biāo)記的方法，但其準(zhǔn)確性還需更多臨床數(shù)據(jù)驗證。

綜上，相比單純SLNB，TAD 不但能準(zhǔn)確識別陽性淋巴結(jié)，還能提升對腋窩淋巴結(jié)分期判斷的準(zhǔn)確性，在SLNB 的基礎(chǔ)上補(bǔ)充TAD 是一種更加精準(zhǔn)有效的腋窩淋巴結(jié)處理方式。但選擇何種方式進(jìn)行術(shù)前定位能既不受NAC 的影響，又能減少有創(chuàng)操作次數(shù)仍需結(jié)合臨床及更多大型前瞻性試驗來研究證明。

2.4 腋窩超聲（axillary ultrasound，AxUS）聯(lián)合SLNB

ACOSOG Z1071 試驗[55]納入了611 例原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者，所有患者均在NAC 后進(jìn)行了AxUS 并根據(jù)圖像分類為正?；蚩梢闪馨徒Y(jié)，將AxUS 檢查結(jié)果與病理淋巴結(jié)狀態(tài)相比，結(jié)果顯示行SLNB 不考慮AxUS 成像結(jié)果時FNR 為12.6%，而利用AxUS 指導(dǎo)SLNB 時FNR 下降至9.8%，這提示NAC 后AxUS 圖像上顯示異常的淋巴結(jié)為陽性淋巴結(jié)的可能性更大，用AxUS 指導(dǎo)SLNB 可降低FNR。但AxUS 仍存在著一定的局限性，Morency 等[56]的研究顯示，相比未行AxUS 的患者，接受AxUS 的患者陽性淋巴結(jié)檢出數(shù)量并未明顯增加（3.74vs.1.95；P=0.111）。只進(jìn)行SLNB 的FNR 為8.4%，但只進(jìn)行AxUS 的FNR 高 達(dá)47.2%，而 聯(lián) 合AxUS 和SLNB 的FNR 可降到2.7%，因此AUS 不適合作為一個單獨(dú)評價淋巴結(jié)狀態(tài)的方法，但其可以提高SLNB 的準(zhǔn)確性，也能在一定程度上降低FNR。

2.5 CT 淋巴造影（computed tomography lym‐phography，CTLG）

CTLG 是由Suga 等[57-58]于2003年首次提出的一種腋窩淋巴結(jié)定位技術(shù)，是指利用CT 三維重建系統(tǒng)構(gòu)建淋巴結(jié)虛擬三維圖顯示定位SLN 的位置，且其準(zhǔn)確性不受NAC 影響。Ue 等[59]的研究對比了53 例接受NAC 患者NAC 前后CTLG 對SLN 檢出率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAC 后行CTLG，SLN 的檢出率高于NAC 前（90.5%vs.79.5%），然而差異不明顯。CTLG 可結(jié)合影像學(xué)顯影幫助臨床醫(yī)師了解淋巴結(jié)及其周圍淋巴管的通路解剖結(jié)構(gòu)，但同時也存在可能由于造影劑溢出導(dǎo)致SLN 后的一些淋巴結(jié)顯影的問題，且關(guān)于NAC 后如何正確區(qū)分SLN 及非SLN，避免切除多余的淋巴結(jié)，是否可以降低FNR，仍需更多大型研究來評估CTLG 的價值。

3 小 結(jié)

隨著診療技術(shù)的發(fā)展，除了提高生存率，目前更多的研究方向著重于如何進(jìn)一步減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，因此NAC 后SLNB 在乳腺癌患者中逐漸得到更加廣泛的應(yīng)用，諸多研究也為處理腋窩淋巴結(jié)及判斷預(yù)后提供了新的思路，但目前NAC 后SLNB 的研究結(jié)果均因分期、病理狀態(tài)等的不同存在著較大差異，且SLNB 的低檢出率及高FNR 使其應(yīng)用受到限制。使用聯(lián)合藍(lán)染料及核素法、切除≥3 枚SLN、TAD 均被證明可安全有效地提高SLNB 的檢出率及減少FNR。此外，應(yīng)用新型示蹤劑、術(shù)前采用不同方式定位陽性淋巴結(jié)、利用影像學(xué)檢測如腋窩超聲、CTLG 等也有望作為補(bǔ)充用于臨床指導(dǎo)SLNB，但仍需更多進(jìn)一步的臨床研究來評估及證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。