針刺調(diào)控GSK-3β治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

韓 歡，王康鋒，李明襄，管秀菊，張立娟△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

近年來，人口老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，老年慢性疾病發(fā)病率日益增長(zhǎng)，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種退行性的慢性老年性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在中醫(yī)理論中被稱為“癡呆”，此病名最早見于唐代孫思邈所著的《華佗神醫(yī)秘傳·華佗治癡呆神方》，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“癡呆”是由老年髓?？仗?、神機(jī)失用及痰瘀阻絡(luò)所致的一種神志異常的疾病，發(fā)病部位在腦，涉及心腎[1]。臨床上表現(xiàn)為記憶力喪失、語言和認(rèn)知障礙和人格改變等，并且這些改變呈現(xiàn)出進(jìn)行性加重的趨勢(shì)，還可伴有焦慮抑郁等情緒[2]。AD不僅嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，也使家庭和社會(huì)承擔(dān)著極大的精神壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前國際上公認(rèn)的關(guān)于AD的病理變化包括：β-淀粉樣蛋白(Aβ)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的神經(jīng)炎性斑；Tau蛋白過度磷酸化和聚集導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFT)；神經(jīng)元損傷、凋亡及一系列細(xì)胞炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，針刺能有效地改善AD的癥狀，其效果優(yōu)于西藥，具有多靶點(diǎn)、多層次、安全性高與副作用小的優(yōu)勢(shì)，已成為臨床中治療AD的重要手段[3-4]。本研究以近年來針刺通過調(diào)控與糖原合成酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)相關(guān)的信號(hào)通路治療AD的研究進(jìn)展為著眼點(diǎn)，為探討針刺治療AD的作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

1 GSK-3β與AD

糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase 3,GSK-3)是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)和胚胎發(fā)育等生理病理過程密切相關(guān)[5]。

糖原合成酶激酶(GSK-3β)是GSK-3的一種異構(gòu)體形式，富集于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在海馬組織中表達(dá)豐富，是對(duì)記憶學(xué)習(xí)能力至關(guān)重要的信號(hào)分子。GSK-3β發(fā)揮生物學(xué)作用主要通過3種方式：磷酸化調(diào)節(jié)、結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)以及細(xì)胞內(nèi)定位調(diào)節(jié)[6]。GSK-3β的活性受磷酸化調(diào)控，其氨基端的負(fù)性調(diào)節(jié)因子第9位絲氨酸(Serine-9)磷酸化后，GSK-3β的活性受到抑制；而當(dāng)其正性調(diào)節(jié)因子第216位酪氨酸殘基(Tyrosine-216)被激活磷酸化時(shí)，GSK-3β的活性提高，并對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸造成損傷，從而引發(fā)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如腦梗死、阿爾茨海默病與帕金森病等[7-8]。研究中發(fā)現(xiàn)，GSK-3β可以通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路，干預(yù)Aβ的沉積、Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞炎癥反應(yīng)等參與AD的發(fā)病機(jī)制[9]。

2 GSK-3β參與AD的作用機(jī)制

2.1 GSK-3β與Aβ的生成

Aβ沉積是AD發(fā)病過程中最重要的病理特征，而GSK-3β的活性增加可以促進(jìn)Aβ的生成和沉積，Aβ的異常聚集反過來也可以增加GSK-3β的活性，進(jìn)而加劇AD的病理發(fā)展。Aβ是由β-淀粉樣蛋白前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而來，APP的水解途徑主要有：淀粉樣蛋白水解和非淀粉樣蛋白水解。GSK-3β對(duì)APP及其分解過程中的關(guān)鍵酶α、β和γ均具有重要的調(diào)控作用。在淀粉樣蛋白生成途徑中。首先，β分泌酶(BACE1)將APP切分，然后APP的底物早老蛋白-1(Presnilin-1,PS1)調(diào)控γ分泌酶的活性，釋放出Aβ40或Aβ42，促使腦中Aβ的生成[10]。研究表明[11]，當(dāng)GSK-3β的活化水平被抑制時(shí)，BACE1基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平也隨之下降，由BACE1介導(dǎo)的 APP水解水平下降，則Aβ的水平也隨之下降，大鼠記憶缺陷得到改善。亦有研究證實(shí)，GSK-3β的抑制劑鋰通過抑制GSK-3β可保護(hù)大鼠海馬神經(jīng)元免受Aβ的損傷，保護(hù)大腦神經(jīng)功能[12-14]。由此可見，GSK-3β的活化水平在Aβ形成和積聚的過程中尤為關(guān)鍵。

2.2 GSK-3β與Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)和軸突運(yùn)輸?shù)奈⒐芟嚓P(guān)蛋白，Tau蛋白的活性受磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)。Tau蛋白的磷酸化受到多種蛋白激酶和磷酸酶的控制，GSK-3β是促使Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵激酶，與Tau蛋白的多個(gè)位點(diǎn)磷酸化密切相關(guān)[15]。蛋白磷酸酯-2A(Protein phosphatase 2A,PP2A)是一種多效磷酸酯酶，可以使腦內(nèi)Tau蛋白去磷酸化。因此，PP2A與GSK-3β的平衡失調(diào)會(huì)造成Tau蛋白過度磷酸化。假如Tau蛋白過度磷酸化，神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性就會(huì)遭到破壞，聚合成雙螺旋纖維(Paried helical filaments,PHF)，進(jìn)而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，異常Tau蛋白磷酸化沉積會(huì)影響軸突的運(yùn)輸功能，阻礙腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能，最終觸發(fā)凋亡信號(hào)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，引發(fā)AD[16]。臨床上通常把Tau蛋白上的Thr181、Thr231、Ser199和Ser396等關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)持續(xù)不斷地磷酸化視為輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment, MCI)向AD發(fā)展變化的信號(hào)[17]。相關(guān)報(bào)道指出，Tau蛋白在AD患者腦內(nèi)磷酸化水平高出正常人3～4倍[18]。

2.3 GSK-3β與細(xì)胞炎癥反應(yīng)

細(xì)胞炎性反應(yīng)也是AD發(fā)病的重要機(jī)制之一，GSK-3β是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵激酶[19]。其參與調(diào)控與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的NF-κB、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)等下游底物，促使多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。當(dāng)GSK-3β處于活化狀態(tài)時(shí)，它可以促使NF-κB上的REL-A(p65)和B淋巴細(xì)胞瘤3蛋白(BCL-3)進(jìn)行磷酸化反應(yīng)，磷酸化后的BCL-3與NF-κB上的NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)的DNA結(jié)合成三聚體，誘發(fā)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[20]。白細(xì)胞介素10(Interleukin-10，IL-10)是主要的抗炎因子之一，其作用是抑制環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX2)、IL-1β和白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)的表達(dá)，控制感染和炎癥，而GSK-3β可以通過PI3K/AKT/GSK-3通路減少CREB核轉(zhuǎn)位、抑制IL-10的表達(dá)[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[22]，對(duì)AD模型大鼠給予GSK-3β抑制劑時(shí)，GSK-3β和GSK-3β-Tyr16的活性被抑制，可以減少炎性反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元，亦證實(shí)了GSK-3β參與細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 GSK-3β通過調(diào)控信號(hào)通路影響AD

2.4.1 GSK-3β調(diào)控Wnt信號(hào)通路 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的組成因子有Wnt蛋白、卷曲蛋白、蓬亂蛋白(DSH)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)與GSK-3β等[23]，β-catenin是一種多功能信號(hào)蛋白, 其參與基因的表達(dá), β-catenin的磷酸化水平對(duì)Wnt信號(hào)通路的完成起著重要作用。Wnt蛋白產(chǎn)生于海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中，是β-catenin信號(hào)通路上的始動(dòng)因子，DSH與其結(jié)合后被激活，且下游蛋白質(zhì)復(fù)合物GSK-3β被抑制。GSK-3β在Wnt信號(hào)通路中扮演重要角色，是重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，參與組成泛素蛋白酶，分解β-catenin，使其保持在較低的水平，當(dāng)GSK-3β的活性被抑制時(shí)，β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Wnt蛋白失活時(shí)，β-catenin磷酸化水平受GSK-3β的直接控制，并通過蛋白酶體途徑被降解，加重因Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用，Wnt蛋白激活時(shí)，其與卷曲蛋白受體等結(jié)合，破壞GSK-3和支架蛋白Axin等形成的復(fù)合體，穩(wěn)定β-catenin結(jié)構(gòu)，促進(jìn)Wnt靶基因表達(dá)[24]。GSK-3β可通過Wnt信號(hào)通路有效地調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的分化和凋亡，GSK-3β的活性被經(jīng)典Wnt信號(hào)通路通過一系列的磷酸化抑制，從而阻止β-catenin的磷酸化[25]。De Ferrari GV等[26-27]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路活性喪失時(shí)，GSK-3β被激活，β-catenin被破壞，最終導(dǎo)致Aβ聚集損傷神經(jīng)元。

2.4.2 GSK-3β調(diào)控PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路 PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞內(nèi)，干預(yù)細(xì)胞的增殖和凋亡，該通路中的主要因子有NF-κB、CREB及AKT/PKB等，GSK-3β是最早發(fā)現(xiàn)的AKT的直接底物，細(xì)胞凋亡由PI3K/AKT信號(hào)通路的下游蛋白GSK-3β調(diào)節(jié)Mcl-1磷酸化水平所誘發(fā)[28]。磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)是PI3K被激活時(shí)的產(chǎn)物，其與AKT的PH域結(jié)合，Ser473和Thr308位點(diǎn)磷酸化，隨后AKT被激活，PI3K/AKT/GSK-3β通路上的效應(yīng)靶點(diǎn)蛋白GSK-3β與活化的AKT結(jié)合后，其氨基端的絲氨酸殘基9位點(diǎn)(Ser9)發(fā)生磷酸化，致使GSK-3β失活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子、CREB、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1被激活，進(jìn)而使下游底物如NF-κB和Tau蛋白的活性受到影響[29]。GSK-3β失活后，則不會(huì)誘發(fā)Tau蛋白磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(jié)，因此也就無法引發(fā)AD[30]。相關(guān)研究也已證實(shí)，AD患者腦中的PI3K/AKT信號(hào)確實(shí)比常人輕微[31]。研究已表明，Aβ寡聚體可以使GSK-3β活化，進(jìn)一步抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的活性，致使Tau 蛋白過度磷酸化引發(fā)AD[32]。

3 針刺調(diào)控GSK-3β治療AD

經(jīng)絡(luò)辨證分析，AD與督脈、腎經(jīng)密切相關(guān)，督脈是聯(lián)系腎、髓和腦的關(guān)鍵通路，故臨床研究中針刺治療AD通常采取“益腎調(diào)督”“通督啟神”療法，選用百會(huì)、四神聰、神門、太溪、足三里及神庭等腧穴，目前針刺治療AD多從調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)以及信號(hào)通路等作為切入點(diǎn)，研究針刺干預(yù)后是否達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的效果，由此，循證研究[33]結(jié)果表明，針灸治療AD具有療效更顯著、安全性高和成本較低的優(yōu)勢(shì)，針刺治療AD的療效受到國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注、研究和認(rèn)可。大量實(shí)驗(yàn)研究證明，針刺通過調(diào)控與GSK-3β有關(guān)的信號(hào)通路，可以起到抑制Aβ沉積、改善Tau蛋白過度磷酸化、修復(fù)神經(jīng)元損傷以及調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞炎性反應(yīng)的作用，從而改善AD癥狀、延緩AD進(jìn)程，現(xiàn)總結(jié)其作用機(jī)制如下。

3.1 針刺調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路

中樞系統(tǒng)中GSK-3β在調(diào)節(jié)大腦中Tau蛋白過度磷酸化有重要作用，其活性增加可誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化，而GSK-3β是Wnt通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，故針刺調(diào)控Wnt/β-catenin可能是延緩AD進(jìn)程的重要機(jī)制。

楊楊[34]的研究表明，在對(duì)AD模型大鼠進(jìn)行智三針干預(yù)，針刺神庭及雙側(cè)本神穴后，大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力明顯改善，智三針可以增強(qiáng)GSK-3β的磷酸化，減少GSK-3β的表達(dá)量，從而抑制了GSK-3β對(duì)β-catenin的磷酸化作用，核β-catenin含量升高，同時(shí)智三針也上調(diào)了LRP5、LEF1的含量，均可以加快Wnt/β-catenin信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而使p-tau(s396)和p-tau(s404)的水平降低，減少Aβ的沉積，達(dá)到改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和空間學(xué)習(xí)的作用。王穎及其同組研究人員[35-38]在研究中發(fā)現(xiàn)，通過針刺干預(yù)AD大鼠的百會(huì)、腎俞穴后，AD模型大鼠海馬區(qū)和皮質(zhì)組織的GSK-3β和GSK-3β-tyr16表達(dá)量明顯減少，GSK-3β-ser9表達(dá)量明顯增多，GSK-3β活性被抑制，AD模型大鼠大腦皮層、海馬和內(nèi)嗅皮層的Wnt表達(dá)顯著增強(qiáng)，隨之DSH被激活，激活的DSH抑制Axin-Apc-GSK-3β復(fù)合物的形成, 提高PP2A的表達(dá)，從而抑制β-catenin磷酸化，防止Aβ的過度沉積和Tau蛋白的異常聚集，促進(jìn)突觸結(jié)構(gòu)修復(fù)，延緩腦細(xì)胞衰老，達(dá)到預(yù)防腦損傷的作用。證實(shí)了針刺可以抑制GSK-3β的活性，激活Wnt通路，達(dá)到延緩AD進(jìn)程的目的。于學(xué)平等[39]對(duì)大鼠模型組進(jìn)行百會(huì)透刺曲鬢穴的針刺療法，旨在貫通督脈、膽經(jīng)和膀胱經(jīng)，統(tǒng)調(diào)一身之陽氣，針刺后的大鼠行為功能得到一定恢復(fù)，神經(jīng)缺損癥狀減輕，其機(jī)制可能是通過上調(diào)Wnt3a、β-catenin的表達(dá)、抑制GSK-3β蛋白水平和GSK-3βmRNA的表達(dá)來激活Wnt通路，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的生殖分化，改善神經(jīng)功能。俞萍等[40]通過針刺督脈腧穴長(zhǎng)強(qiáng)干預(yù)模型大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)Wnt通路上的β-catenin蛋白表達(dá)下調(diào)、GSK-3β表達(dá)上調(diào), 從而調(diào)節(jié)Wnt通路，使得大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯改善。Wnt信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)發(fā)育過程中的細(xì)胞增殖分化以及成人神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸功能，其通路上的負(fù)性調(diào)節(jié)因子GSK-3β水平是與AD相關(guān)的神經(jīng)變性中的重要因素，以上研究均表明針刺可以通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的關(guān)鍵激酶GSK-3β的活性來達(dá)到防治AD的目的。

3.2 針刺調(diào)控PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路與學(xué)習(xí)記憶能力與認(rèn)知水平密切相關(guān)，可以促進(jìn)大鼠海馬齒狀回的神經(jīng)再生并調(diào)節(jié)突觸的可塑性[41]。GSK-3β作為該通路下游主要底物蛋白，通過針刺使其活性被抑制時(shí)，可以阻止細(xì)胞凋亡從而防治AD。唐銀杉[42]研究發(fā)現(xiàn)，針刺AD模型SAMP8小鼠的百會(huì)、印堂與水溝穴后，免疫組織化學(xué)法(HIC)顯示，電針組小鼠海馬CA1區(qū)P-AKT(Ser473)、GSK-3β(Ser9)磷酸化增高，GSK-3β活性降低，P-Tau(Ser199/202)蛋白含量明顯降低，減少NFTs。其機(jī)制為電針通過上調(diào)PIK/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)AKT磷酸化，進(jìn)一步促進(jìn)GSK-3β的Ser9位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，抑制GSK-3β的活性，降低Tau蛋白過度磷酸化，從而保護(hù)神經(jīng)元，達(dá)到治療AD的目的。針刺還可以上調(diào)富集于海馬區(qū)的CA2、CA3和對(duì)認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶能力都有重要作用的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)以及CREB的水平，增強(qiáng)細(xì)胞增殖和神經(jīng)可塑性，通過激活PI3K/AKT通路，抑制GSK-3β的活化程度，減少PP2A催化亞基磷酸化，提高PP2A活性，降低Tau蛋白磷酸化，從而減少細(xì)胞凋亡，改善大鼠行為[43]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過針刺腎俞、內(nèi)關(guān)、百會(huì)、足三里和三陰交后的大鼠，在MWM評(píng)估后，認(rèn)知和記憶功能明顯高于非電針組大鼠，表明針刺能調(diào)節(jié)AD模型大鼠中樞海馬區(qū)PI3K通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得IRS1、IRS2、IDE和GSK-3β蛋白水平顯著升高，而PI3K-p85α和AKT水平降低，胰島素抵抗的情況得到改善，進(jìn)而海馬中Aβ的含量降低，同時(shí)Tau蛋白的磷酸化得到調(diào)節(jié)[44]。Wang Y等[45]通過研究發(fā)現(xiàn)，“嗅覺三針”可以激活PI3K/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制GSK-3β的活性，Tau蛋白磷酸化被抑制，達(dá)到改善AD模型大鼠大腦突觸可塑性和提高神經(jīng)元存活率的目的。劉勇等[46]的研究?jī)?nèi)容為針刺對(duì)腦組織中p-GSK3β的影響研究，方法是針刺大鼠的百會(huì)、雙側(cè)風(fēng)池等穴位，結(jié)果表明針灸能抑制模型大鼠腦組織中PTEN蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)PI3K/AKT/GSK-3β通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過增加AKT的磷酸化減少GSK-3β的活性，對(duì)損傷的神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)和再生。高晶等[47]研究表明電針刺激處理可以激活PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路，使腦組織p-AKT和AKT的蛋白表達(dá)升高，從而抑制GSK-3β的活性，阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。以上研究均表明針刺可以通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路、抑制GSK-3β的活性，達(dá)到防止細(xì)胞損傷、促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)和治療AD的作用。

3.3 針刺調(diào)控GSK-3β/mTOR信號(hào)通路

相關(guān)文獻(xiàn)[48]報(bào)道，對(duì)AD模型大鼠的百會(huì)穴、腎俞穴進(jìn)行針刺干預(yù)后，模型大鼠海馬、中縫背核區(qū)GSK-3β及GSK3β-pTyr216的相對(duì)表達(dá)量明顯降低，GSK-3β-pSer9相對(duì)表達(dá)量明顯增多，認(rèn)知功能得到改善。其機(jī)制可能是預(yù)電針和預(yù)針刺抑制AD模型大鼠中縫背核區(qū)GSK-3β基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而抑制GSK-3β/mTOR通路，進(jìn)而抑制Tau蛋白過度磷酸化和NFTs的沉積。

3.4 針刺調(diào)控PTEN/AKT/GSK-3β信號(hào)通路

針刺足三里穴和曲池穴可以通過調(diào)節(jié)PTEN/AKT/GSK-3β信號(hào)通路、下調(diào)PTEN磷酸化水平，從而抑制AKT在Thr308位點(diǎn)的激活，促進(jìn)AKT在Ser473位點(diǎn)的活化，使得p-PDK1和p-GSK-3β表達(dá)水平明顯提高，進(jìn)而減少腦神經(jīng)細(xì)胞的死亡，提高神經(jīng)元細(xì)胞存活率，改善AD癥狀，延緩AD進(jìn)程[49]。

4 小結(jié)

阿爾茨海默病給患者及其家屬身心都帶來極大的不便與痛苦，是多年來研究的熱點(diǎn)。綜上所述，GSK-3β在大腦所有部位均有分布，影響著多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，GSK-3β的活化水平與慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病AD的發(fā)生密切相關(guān)。針刺作為現(xiàn)今被各界廣泛研究和認(rèn)可的外治法，具有安全無副作用的優(yōu)點(diǎn)，針刺療法在現(xiàn)代理論研究中證實(shí)了其在改善AD病情方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，其可以通過調(diào)節(jié)GSK-3β蛋白磷酸化抑制Aβ的異常積聚、Tau蛋白過度磷酸化、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)與改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等AD典型病理改變，從而延緩AD進(jìn)程。故本研究推論針刺可能通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子GSK-3β的表達(dá)水平達(dá)到治療AD的效果。

雖然針刺通過調(diào)控GSK-3β在改善AD癥狀方面起了重要作用，但在許多方面仍需進(jìn)一步探討：阿爾茨海默病復(fù)雜的病因和不確切的發(fā)病機(jī)制，對(duì)疾病的診斷和臨床治療有一定的影響，使其至今仍缺乏一種有效的治療手段；目前關(guān)于治療AD的研究大多是關(guān)于發(fā)病機(jī)制的假說，臨床藥物均存在著治療靶點(diǎn)較單一的局限性；針刺調(diào)節(jié)GSK-3β治療阿爾茨海默病的研究才剛剛起步，其機(jī)制也缺乏直接可靠的依據(jù)，臨床試驗(yàn)方面還需要做更多具體深入的研究。因此，找到一種多靶點(diǎn)、多路徑有效防治AD的方法顯得尤為迫切，研究針刺通過調(diào)控GSK-3β改善AD的癥狀為針刺治療AD提供了一個(gè)新的角度，相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)針刺調(diào)節(jié)GSK-3β改善AD作用機(jī)制的不斷深入探索研究，未來GSK-3β有望成為治療AD重要的針刺靶點(diǎn)。