廣東省藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈驗證現(xiàn)場檢查缺陷項目分析

黃炳生，吳生齊，張 征

（廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

藥品冷鏈驗證能降低冷藏藥品儲存和運輸過程中的質(zhì)量安全風險。本研究中分析了2018年至2020年廣東省藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈驗證管理的情況，對《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）跟蹤檢查過程中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)冷鏈驗證的常見問題做了梳理和分類，就冷鏈驗證管理的要求及現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問題提出建議，以期為藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈驗證工作的有效開展提供參考，也為藥品經(jīng)營企業(yè)監(jiān)管及檢查工作中對冷鏈驗證方面的針對性檢查提供借鑒。現(xiàn)報道如下。

1 冷鏈管理藥品定義

冷鏈管理藥品（以下簡稱冷鏈藥品）是指在流通過程中對貯藏、運輸環(huán)境有冷藏、冷凍等特殊溫度管理要求的藥品，如疫苗、血液制品等。受藥品成分影響，溫度變化會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，儲運溫度過高或過低都可能導致藥效降低或失效，甚至引起嚴重不良反應，對生命健康造成極大影響［1-2］。

2 藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈驗證要求

2.1 標準要求

為確保冷鏈藥品在流通全過程符合冷鏈管理要求，藥品經(jīng)營企業(yè)應按GSP 及其附錄要求對相關(guān)儲運設施設備開展校準和驗證工作。藥品經(jīng)營企業(yè)常用的藥品冷鏈儲運設備有冷庫、冷藏車、冷藏箱、保溫箱等，按GSP 要求，以上設備均應在使用前進行驗證，使用一段時間后應定期再次進行驗證。2013年版GSP 極大地推動了藥品冷鏈物流技術(shù)和管理方法的發(fā)展。2015年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局重新修訂了GSP，從制度管理、人員培養(yǎng)、規(guī)范操作、軟硬件等方面加強對冷鏈藥品的管理，如冷鏈藥品需設置與經(jīng)營范圍相適應的冷庫，配備應急發(fā)電機組，自動溫濕度監(jiān)測、記錄、調(diào)控、報警的設備，以及配備運輸車輛、冷藏箱、保溫箱等；另外，增加了與驗證有關(guān)的企業(yè)質(zhì)量管理體系文件，進一步提高了冷鏈藥品的質(zhì)量保證能力。2016年的山東非法疫苗案件后，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局再次修訂了GSP，明確了冷鏈設施設備驗證管理的最新要求?！夺t(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設施設備驗證 性能確認技術(shù)規(guī)范》（GB/ T 34399 — 2017，以下簡稱《規(guī)范》）于2018年5月1日起正式實施，規(guī)定了醫(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認的內(nèi)容、要求和操作要點，對藥品經(jīng)營企業(yè)驗證工作具有指導性意義。

2.2 實施要求

2.2.1 驗證的關(guān)鍵要素

1）驗證對象：包括藥品冷庫、冷藏車、冷藏箱、保溫箱及藥品倉庫溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)、冷藏車溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)。

2）驗證內(nèi)容：包括使用前驗證、年度定期驗證、極限條件驗證和停用后驗證；對于溫控倉庫和溫控車輛及附屬溫度監(jiān)測系統(tǒng)的驗證應包括設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ），保溫箱應進行靜態(tài)環(huán)境溫度模擬測試和動態(tài)運輸路線模擬測試。

3）驗證偏差：在驗證過程中，通過分析驗證數(shù)據(jù)，對設施設備運行或使用中可能存在的偏差進行調(diào)整和糾正處理，使相關(guān)設施設備及監(jiān)測系統(tǒng)能符合GSP要求。

4）變更控制：在驗證過程中，對驗證方案的任何修改或出現(xiàn)的任何未預期的變化都應記錄在驗證報告中，分析其對驗證結(jié)論的影響程度，必要時應重新編制驗證方案；驗證結(jié)束后，對驗證對象的任何更改都應詳細記錄，重大變更須進行再驗證。

5）驗證結(jié)果的使用：驗證結(jié)果在驗證報告批準后應通知到相關(guān)部門；質(zhì)量管理部門應根據(jù)驗證結(jié)果采取有效的預防控制措施，降低藥品在儲運過程中可能存在的質(zhì)量安全風險。

2.2.2 驗證程序

1）成立驗證小組：藥品的冷鏈驗證是一項非常復雜的系統(tǒng)任務，藥品經(jīng)營企業(yè)需對其進行有效評估。目前，法律法規(guī)要求對冷鏈藥品實施連續(xù)、不斷鏈的冷鏈控制管理，需要企業(yè)成立專業(yè)的驗證小組進行冷鏈設備和操作流程的管理，確定人員及工作職責。驗證小組成員一般由質(zhì)量管理部門和儲運部門組成，負責驗證工作的監(jiān)督與實施。驗證小組組長一般由質(zhì)量負責人擔任，企業(yè)質(zhì)量負責人對驗證工作進行監(jiān)督、指導、協(xié)調(diào)，對驗證過程中建立和形成的驗證控制文件進行審批。驗證實施前，應對各驗證小組人員進行培訓，使其充分理解驗證方案的內(nèi)容和操作要點。

2）制訂驗證方案：藥品經(jīng)營企業(yè)質(zhì)量管理等相關(guān)部門參照GSP 及其附錄五《驗證管理》的要求和企業(yè)制訂的《設備驗證和校準管理制度》，在驗證實施前制訂好驗證方案。驗證方案包括驗證概述、驗證目的、驗證依據(jù)、驗證活動的組織機構(gòu)及職責、驗證對象、驗證項目詳述（驗證標準、驗證規(guī)程等）、驗證設備及驗證系統(tǒng)的標準、測點布置、驗證實施日程安排、數(shù)據(jù)采集要求，以及實施驗證的相關(guān)基礎條件。方案經(jīng)質(zhì)量管理部門審核和質(zhì)量負責人批準后方可實施，驗證的實施可委托第三方驗證機構(gòu)協(xié)助完成，也可自行組織完成。

3）驗證工作準備：企業(yè)應根據(jù)風險評估的結(jié)果和GSP 及其附錄五《驗證管理》的要求，對驗證使用的儀器、儀表的性能及驗證小組人員的培訓情況進行確認，以證明設施設備使用條件和有關(guān)操作等關(guān)鍵要素能得到有效控制。

4）實施驗證：驗證小組要遵循審批的驗證方案，根據(jù)驗證對象和驗證項目，合理進行驗證測點安裝，包括均勻性布點，特殊項目布點（作業(yè)出入口、風機出/回風口、窗、燈等），特殊位置布點（溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)終端位置、溫控傳感器、風向死角），儲存區(qū)域布點，驗證環(huán)境布點。驗證數(shù)據(jù)采集間隔時間應符合GSP 及《規(guī)范》要求。按照確定的驗證時限及驗證項目逐一進行數(shù)據(jù)源的有效采集，保證數(shù)據(jù)的有效性、連續(xù)性和真實性。

5）出具驗證報告：驗證人員需根據(jù)驗證實施的實際過程及相關(guān)記錄，按照驗證項目逐一對采集的驗證數(shù)據(jù)進行分析，出具驗證報告。驗證報告包括實施人員、驗證時使用設備對應的經(jīng)國家計量機構(gòu)檢驗的校準證書、驗證過程數(shù)據(jù)匯總、各測試項目數(shù)據(jù)分析圖表、各測試項目結(jié)果分析、驗證結(jié)果總體評價和結(jié)論、驗證現(xiàn)場實景照片等。驗證報告應詳細說明所驗證設備的性能，包括溫度分布特性、溫控設備的運行參數(shù)及使用狀況、溫濕度監(jiān)測終端位置是否合理、最大開門時限、安全儲存運輸區(qū)域、停機保溫時限等內(nèi)容，給日常操作及應急預案提供技術(shù)支持。驗證報告經(jīng)質(zhì)量負責人審核和批準后方可生效。

3 現(xiàn)場檢查常見問題

統(tǒng)計廣東省2018年至2020年GSP跟蹤檢查中129家具有冷鏈經(jīng)營資質(zhì)的藥品經(jīng)營企業(yè)的現(xiàn)場檢查報告，共發(fā)現(xiàn)缺陷項目492條，涉及冷鏈驗證管理方面的缺陷項目37 條（7.52%），主要分布在人員與培訓、設施設備的使用、驗證文件管理、驗證項目等方面。

1）人員與培訓不符合驗證要求：主要表現(xiàn)為藥品經(jīng)營企業(yè)委托第三方驗證機構(gòu)實施驗證時無質(zhì)量管理人員參與，未對驗證全過程起到監(jiān)督作用；質(zhì)量負責人未審核驗證方案；質(zhì)量管理部門未確認驗證結(jié)果；藥品經(jīng)營企業(yè)未認真審核驗證報告，驗證結(jié)果與實際不相符；藥品經(jīng)營企業(yè)未按培訓管理制度要求開展驗證前培訓；第三方檢測機構(gòu)的驗證工作人員未納入本公司的培訓計劃中，在驗證開始前未對其進行培訓；實際操作人員未參與或不了解驗證［3］。產(chǎn)生的原因可能為藥品經(jīng)營企業(yè)對冷鏈驗證工作不重視，流于形式；由于冷鏈驗證的專業(yè)性和技術(shù)性較強，部分藥品經(jīng)營企業(yè)的質(zhì)量管理人員和倉儲人員在驗證管理方面的水平參差不齊，無法真正理解驗證的意義及進行實際操作，導致驗證結(jié)果與實際不相符。

2）設施設備的使用未按驗證執(zhí)行：主要表現(xiàn)為藥品經(jīng)營企業(yè)未對庫房溫濕度傳感器進行定期校準，如冷庫驗證使用的溫度傳感器已過校準有效期，現(xiàn)場檢查未能提供最新的校準證明文件；未根據(jù)驗證確定的參數(shù)及條件，正確、合理使用相關(guān)設施設備，如現(xiàn)場對冷藏車進行超溫測試，當溫濕度測點終端顯示溫度超過8 ℃時現(xiàn)場無聲光報警，指定人員未實時收到報警信息；溫濕度校準證書編碼與藥品經(jīng)營企業(yè)現(xiàn)場設備編碼不一致［4］。產(chǎn)生的原因可能為藥品經(jīng)營企業(yè)未結(jié)合自身設施設備的具體情況，擬訂切實可行的驗證方案，整個驗證工作流于形式、敷衍了事［5］；過分依賴于第三方檢測機構(gòu)進行驗證工作，未參與實際驗證工作，當設施設備出現(xiàn)異?；蚬收蠒r，無法及時進行調(diào)控和解除故障。

3）驗證文件管理不規(guī)范：主要表現(xiàn)為驗證方案和驗證報告未經(jīng)審核和審批，無審核人員簽名；溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)的驗證報告缺少偏差處理、預防措施和實景照片的內(nèi)容；藥品經(jīng)營企業(yè)驗證結(jié)束后未根據(jù)驗證確定的參數(shù)及條件，重新制訂（修訂）設施設備使用操作規(guī)程；驗證文件內(nèi)容不全，如缺少設備驗證前現(xiàn)場確認記錄等；驗證報告缺少驗證所用溫濕度記錄儀器的計量校準證書復印件、記錄儀采集數(shù)據(jù)趨勢圖、溫濕度數(shù)據(jù)列表等一系列原始記錄。產(chǎn)生的原因可能為藥品經(jīng)營企業(yè)未制訂具有指導性和實操性的驗證和校準管理操作文件或文件未明確冷鏈藥品設施設備驗證的方法和步驟，包括驗證實施的原則、方案的制訂、驗證的實施流程、驗證需收集的材料等；企業(yè)人員未理解驗證的目的和意義，在實際操作中未嚴格按文件要求執(zhí)行。

4）驗證項目不完整：主要表現(xiàn)為藥品經(jīng)營企業(yè)驗證使用的保溫箱和冷藏車缺少本地極端天氣下外部環(huán)境條件保溫效果的評估；藥品經(jīng)營企業(yè)未按要求對每個保溫箱進行驗證；未測試不同規(guī)格蓄冷劑配備使用的條件；未確認保溫箱內(nèi)溫度自動監(jiān)測設備放置位置。產(chǎn)生的原因可能為藥品經(jīng)營企業(yè)對設施設備的驗證管理工作重視度不夠，未真正理解驗證的意義，驗證工作流于形式；質(zhì)量管理人員對驗證的法規(guī)和行業(yè)標準理解不足，未能在實際操作中起到監(jiān)督和指導作用。

4 改進措施及建議

4.1 轉(zhuǎn)變管理理念

冷鏈驗證意識不足是管理存在問題的主要原因。藥品經(jīng)營企業(yè)在實施冷鏈驗證管理時，部分工作人員對冷鏈驗證的內(nèi)容、操作程序、使用的設施設備等認識不足，無法進行管理制度和管理技術(shù)的更新；部分工作人員管理意識不強，專業(yè)素養(yǎng)有待提升，崗位意識薄弱，采取的相關(guān)管理辦法起不到實質(zhì)作用。對冷鏈設施設備定期進行驗證，能避免冷鏈藥品在流通過程中“斷鏈”；實施驗證，工作必須端正工作態(tài)度，摒棄“流于形式、敷衍了事”的想法，以確保冷鏈藥品的全程無縫隙管理。

4.2 完善冷鏈驗證相關(guān)標準規(guī)范和法規(guī)政策

目前，冷鏈驗證的法律法規(guī)和標準規(guī)范尚未完善，驗證過程中部分問題未得到重視，如GSP 及《規(guī)范》對溫度分布情況的關(guān)注主要集中于溫度超標點位，而對溫度合格點位基本上不予分析［6-9］；驗證保溫箱的溫度分布時，僅確認箱內(nèi)溫度是否超標，不分析溫度均勻性［10-13］?！兑?guī)范》以所有點位的最高溫和最低溫差值的平均值評價溫度分布的均勻性，操作簡便，但不夠全面和直觀。故要解決藥品冷鏈驗證和冷鏈儲運過程中的盲點，需國家有關(guān)部門進一步完善冷鏈驗證的標準規(guī)范和法規(guī)政策。

4.3 加強驗證人員管理及培訓

由于冷藏藥品的特殊性，對驗證人員的素質(zhì)要求較高，在日常工作中應加強驗證人員的作業(yè)技能培訓和素質(zhì)教育培訓，提高操作人員的綜合素質(zhì)。藥品經(jīng)營企業(yè)的企業(yè)質(zhì)量負責人作為藥品質(zhì)量管理的第一責任人，應做好驗證的監(jiān)督、指導、協(xié)調(diào)與審批工作，質(zhì)量管理部門負責組織倉儲、運輸?shù)炔块T共同實施驗證工作。藥品經(jīng)營企業(yè)應按《培訓管理制度》要求制訂年度培訓計劃，并開展培訓，使相關(guān)人員能正確理解并履行職責，整個培訓工作應做好記錄，并建立檔案。對于第三方驗證機構(gòu)參與驗證工作的人員，也應制訂相應的培訓計劃，并開展培訓。

4.4 加大冷鏈設施設備的投入、更新和維護力度

藥品冷鏈物流設施設備在使用一定時期后，會不同程度地出現(xiàn)系統(tǒng)老化、制冷效能降低、保溫性能減弱的現(xiàn)象［14］。部分藥品經(jīng)營企業(yè)為節(jié)省經(jīng)營成本，僅配備符合基本要求的設施設備，無論數(shù)量還是設備性能都無法滿足實際經(jīng)營需求，甚至出現(xiàn)冷鏈物流設施設備故障或損壞時繼續(xù)使用的情況。設施設備良好才能保障冷鏈藥品的儲運質(zhì)量，故藥品經(jīng)營企業(yè)應加大藥品儲運設施設備的投入，當設施設備功能失效或損壞時應立即停用，并送交專業(yè)維修機構(gòu)修復；若無法保證設施設備的使用性能，應及時更換冷鏈儲運設施設備，避免對藥品質(zhì)量造成影響。

4.5 制訂合理、可行的冷鏈驗證制度及程序

部分藥品經(jīng)營企業(yè)制訂的設施設備驗證管理制度或程序與企業(yè)實際操作不符，文件對實施驗證工作缺乏制度的指導和約束。藥品經(jīng)營企業(yè)在對冷鏈物流設施設備進行驗證管理時，需依據(jù)相應管理制度及程序進行管理，以保證管理工作有序進行。1）制訂的冷鏈驗證制度及程序要符合實際情況，必須明確驗證方案起草、審核、批準、實施部門或崗位的職責、權(quán)限等內(nèi)容；2）驗證實施小組各成員應掌握相關(guān)的驗證管理操作，且可熟練應用相關(guān)設備；3）要規(guī)范相關(guān)操作人員的行為，使其嚴謹?shù)剡M行驗證管理工作，且在日常工作中要保持驗證狀態(tài)。

5 小結(jié)

藥品的冷鏈驗證是一項相對復雜的系統(tǒng)任務，藥品經(jīng)營企業(yè)要更新管理理念，加強冷鏈驗證管理和人員培訓，加大冷鏈設施設備的投入、更新和維護力度，并結(jié)合自身設施設備的具體情況，切實開展驗證工作，整個驗證工作應摒棄流于形式、敷衍了事的做法；國家有關(guān)部門應加快完善冷鏈驗證的標準規(guī)范和法規(guī)政策，進一步規(guī)范冷鏈驗證環(huán)節(jié)的管理。本研究中發(fā)現(xiàn)，藥品經(jīng)營企業(yè)在驗證管理方面的缺陷項目占比不高（7.52%），但這并不能說明當前藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈驗證管理的真實水平，其中可能受限于藥品驗證人員的專業(yè)知識或檢查水平。在新《藥品管理法》實施的背景下，藥品驗證人員應加強冷鏈管理方面的學習，及時探討檢查中存在的問題，不斷提升個人業(yè)務能力，通過檢查提出問題，并有針對性地引導藥品流通企業(yè)向更加規(guī)范化、科學化、合理化的方向發(fā)展。