鮑曼不動桿菌血流感染危險因素分析*

孔文強(qiáng)，周義錄，劉曉冬，張肅川

（四川省自貢市第一人民醫(yī)院，四川 自貢 643000）

鮑曼不動桿菌是一種氧化酶陰性的非發(fā)酵革蘭陰性球桿菌，是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染等醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌［1］。世界衛(wèi)生組織將耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）列為危害人類健康的耐藥菌之首［2］，其分離率逐年上升，2016年血流分離出的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率超過了70%［3-4］。血流感染鮑曼不動桿菌導(dǎo)致22%～46%的短期死亡率，多重耐藥鮑曼不動桿菌短期死亡率高達(dá)53%～60%。相比于非鮑曼不動桿菌血流感染，平均住院時間或重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時間延長、住院費(fèi)用升高［5-9］。目前，臨床治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，尤其對于泛耐藥鮑曼不動桿菌僅能嘗試替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案［10］。本研究中統(tǒng)計了某三級甲等醫(yī)院（簡稱某三甲醫(yī)院）2015年至2020年鮑曼不動桿菌血流感染患者的死亡率等指標(biāo)，探討其危險因素，為臨床診治提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡不低于18 歲；臨床數(shù)據(jù)完整；住院時間超過24 h；血培養(yǎng)結(jié)果為單一細(xì)菌感染，且至少出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血壓下降、外周白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞百分比升高1種癥狀或體征［5］。

病例選擇與分組：選取某三甲醫(yī)院2015年2月至2020年6月收治的鮑曼不動桿菌血流感染患者40 例，根據(jù)30 d預(yù)后情況分為死亡組（16例）和存活組（24例），根據(jù)耐藥情況分為CRAB 組（28 例）和碳青霉烯類敏感鮑曼不動桿菌（CSAB）組（12 例），按目標(biāo)治療藥物分為使用替加環(huán)素組（8例）和未使用替加環(huán)素組（20例）。

1.2 采集數(shù)據(jù)及定義

采集數(shù)據(jù)：利用醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)收集患者的基本信息、臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、基礎(chǔ)疾病、微生物學(xué)數(shù)據(jù)、入住ICU時間、血流感染前侵入性操作、抗菌藥物暴露、Pitt 菌血癥評分（PBS）、30 d 全因死亡率、經(jīng)驗(yàn)性治療方案、目標(biāo)治療方案。對于住院期間多次血培養(yǎng)鮑曼不動桿菌，僅納入第1次陽性結(jié)果數(shù)據(jù)。

定義：血流感染是指至少1 次血培養(yǎng)陽性，且至少出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血壓下降、外周白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞百分比升高一種癥狀或體征［5］。感染時間是指首次培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌的血培養(yǎng)采集時間。侵入性操作是指感染前7 d 內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管、動脈導(dǎo)管、輸液港、氣管導(dǎo)管、鼻飼管、外周靜脈導(dǎo)管等，感染前30 d 內(nèi)手術(shù)史［8］。糖皮質(zhì)激素使用是指接受至少不低于10 mg/d潑尼松（或其他等量糖皮質(zhì)激素）治療5 d［5-6］。先前抗菌藥物暴露是指感染前14 d內(nèi)接受抗菌藥物治療至少48 h。經(jīng)驗(yàn)性治療是指在藥敏試驗(yàn)結(jié)果返回前的抗菌藥物治療，恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療需至少使用1種體外敏感的抗菌藥物，用法用量正確，在送血培養(yǎng)后24 h 內(nèi)使用［11］。30 d 全因死亡率指感染后30 d 內(nèi)的全因死亡率。采用PBS 評估患者感染嚴(yán)重程度，評分不低于4 分時為感染嚴(yán)重［12］。目標(biāo)治療是指根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用體外敏感的抗菌藥物治療或繼續(xù)經(jīng)驗(yàn)性治療有效藥物。

1.3 細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)

采用梅里埃Vitek 2 Compact 型全自動細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定及對抗菌藥物的敏感性試驗(yàn)，根據(jù)M100-527文件推薦的標(biāo)準(zhǔn)判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果［13］。多重耐藥是指對在抗菌譜范圍內(nèi)的3 類或3 類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）［10］，碳青霉烯類耐藥是指對美羅培南或亞胺培南等任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。通過單因素COX 回歸分析鮑曼不動桿菌血流感染患者30 d 死亡的危險因素，通過Logistic 回歸分析CRAB 血流感染的危險因素，通過Kaplan-Meier（簡稱K-M）曲線和時序檢驗(yàn)比較CRAB組和CSAB組的死亡率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動桿菌血流感染30 d 死亡危險因素分析

死亡組和存活組患者分別感染CRAB 16例（100.00%）和12 例（50.00%）；兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、侵入性操作、入住ICU 時間、總住院時間方面無顯著差異（P＞0.05），在入住ICU、抗菌藥物暴露、使用糖皮質(zhì)激素、PBS、膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療方面有顯著差異（P＜0.05）。COX 回歸分析發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素［HR=3.3，95%CI（1.2，9.2），P=0.020］，PBS 高［HR=1.4，95%CI（1.1，1.7），P= 0.002］，膿毒性休克［HR=86.0，95%CI（1.5，5072.8），P=0.030］，不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療［HR= 8.9，95%CI（1.2，67.4），P= 0.040］為鮑曼不動桿菌血流感染30 d死亡的危險因素。詳見表1。

表1 鮑曼不動桿菌血流感染患者30 d死亡危險因素分析Tab.1 Risk factors of 30 d-mortality of patients with Acinetobacter baumannii bloodstream infection

2.2 CRAB 血流感染危險因素分析

CRAB 組患者死亡16例（57.14%），CSAB 組死亡率為0，差異顯著（P＜0.05）；兩組患者在年齡、性別方面無顯著差異（P＞0.05），在侵入性操作、入住ICU、入住ICU時間、抗菌藥物暴露、使用糖皮質(zhì)激素、PBS、膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療方面差異顯著（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，侵入性操作［OR= 19.3，95%CI（1.9，192.8），P= 0.01］，入住ICU［OR= 25.0，95%CI（4.2，147.1），P＜0.01］，入住ICU 時間［OR= 1.1，95%CI（1.0，1.2），P= 0.04］，抗菌藥物暴露［OR= 65.0，95%CI（8.0，526.2），P＜0.01］，PBS 高［OR= 2.1，95%CI（1.3，3.4），P＜0.01］為CRAB 血流感染的危險因素。詳見表2。生存分析顯示，CRAB 組和CSAB 組患者生存率的差異顯著（P= 0.002）。詳見圖1。對治療方案進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用替加環(huán)素患者死亡6 例，未使用替加環(huán)素患者死亡10 例，無顯著差異（75.00% 比50.00%，P=0.4）。

表2 CRAB血流感染危險因素分析Tab.2 Risk factors of CRAB bloodstream infection

3 討論

鮑曼不動桿菌血流感染死亡率為22%～46%，血流感染多重耐藥鮑曼不動桿菌死亡率超過了50%［5-9，14］。本研究中鮑曼不動桿菌血流感染病死率高達(dá)40.00%（16/40），CRAB感染死亡率為57.14%（16/28）。相比于存活組患者，死亡組患者均入住ICU，感染CRAB，患有膿毒性休克，有更長的抗菌藥物暴露史和糖皮質(zhì)激素使用史、更高的PBS和更多的不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療。同時，COX 回歸分析結(jié)果表明，患者總住院時間長、既往使用糖皮質(zhì)激素、高PBS、膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療均會增加30 d 全因死亡率，與文獻(xiàn)［7，14 - 17］的報道一致。其他與死亡率相關(guān)的危險因素還包括慢性肝病、慢性腎病、腸外營養(yǎng)、中性粒細(xì)胞缺乏、使用免疫抑制劑、氣管插管、機(jī)械通氣等［14，16］。張銀維等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分（APACHE）不低于22分是預(yù)測不良預(yù)后的最佳截斷值。鑒于血流感染鮑曼不動桿菌病死率高，減少其發(fā)生率尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，侵入性操作、入住ICU、入住時間ICU 長和抗菌藥物暴露史、更高的PBS 是感染CRAB 的危險因素，與GUO等［18］的研究結(jié)果相似。XU 等［5］和JANG 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵抑制劑、顱內(nèi)引流、鮑曼不動桿菌定植、心功能衰竭是血流感染的獨(dú)立危險因素，控制危險因素可能有助于減少血流感染發(fā)生。多重耐藥鮑曼不動桿菌感染也是患者30 d 死亡的危險因素，感染CRAB 明顯提高了在院死亡率，可能由于CRAB 通常為泛耐藥或全耐藥，使經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療無效，從而提高了死亡率。碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用提高了多重耐藥鮑曼不動桿菌的發(fā)生率，未實(shí)施嚴(yán)格管理碳青霉烯類抗菌藥物期間多重耐藥鮑曼不動桿菌的發(fā)生率是實(shí)施嚴(yán)格管理期間的2.24 倍［17-18］?？梢姡瑖?yán)格的抗菌藥物管理有利于降低耐藥率，進(jìn)而降低死亡率。

目前，泛耐藥鮑曼不動桿菌或CRAB 血流感染尚無最佳治療方案，指南推薦以替加環(huán)素或多黏菌素或舒巴坦及舒巴坦合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療［10，19］。本研究中以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的治療方案對死亡率影響不顯著，可能與樣本量小有關(guān)。以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療多重耐藥或廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染時，細(xì)菌學(xué)治愈率更低［20］。治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌血流感染時，與最低抑菌濃度超過2 mg/L 的替加環(huán)素聯(lián)用多黏菌素相比，多黏菌素聯(lián)用碳青霉烯類抗菌藥物會降低14 d 死亡率［21］。以多黏菌素為基礎(chǔ)的治療方案被推薦，相比于多黏菌素單藥治療，多黏菌素聯(lián)合舒巴坦/碳青霉烯類抗菌藥物/其他藥物展現(xiàn)出更高的14 d 生存率、細(xì)菌學(xué)治愈率及更低的在院死亡率［15］。也有研究推薦多黏菌素+替加環(huán)素+舒巴坦的三聯(lián)方案［20］。而經(jīng)驗(yàn)性使用多黏菌素聯(lián)合或不聯(lián)合碳青霉烯類抗菌藥物治療嚴(yán)重CRAB 血流感染不能提高生存率，故應(yīng)限制多黏菌素在這種情況下的使用［22］。研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素聯(lián)合利福平有協(xié)同殺菌作用［23］。但一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，多黏菌素聯(lián)合利福平未降低嚴(yán)重廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染30 d 死亡率，故利福平不應(yīng)作為臨床常規(guī)聯(lián)合使用藥物［24］。

本研究存在以下不足：1）回顧性研究可能存在選擇性偏倚；2）為單中心研究，納入樣本量小，應(yīng)謹(jǐn)慎對待結(jié)論；3）未檢測鮑曼不動桿菌耐藥基因型，明確耐藥基因可能有助于臨床治療，需開展后續(xù)相關(guān)研究；4）醫(yī)院未開展多黏菌素和替加環(huán)素敏感性鑒定，對于替加環(huán)素是否用于鮑曼不動桿菌血流感染，應(yīng)根據(jù)實(shí)際耐藥情況選擇。

綜上所述，鮑曼不動桿菌血流感染患者的死亡率高和感染CRAB 明顯提高在院死亡率。既往使用糖皮質(zhì)激素、高PBS、合并膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療是30 d死亡的危險因素；侵入性操作、入住ICU 且時間長、抗菌藥物暴露史、高PBS是感染CRAB的危險因素。