選擇PD-1單抗聯(lián)合mTOR抑制劑治療卵巢透明細(xì)胞癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李真子，陳玉婷，李艷寧，張繼梅，王亞萍，易 萍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院捷爾醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401120)

卵巢透明細(xì)胞癌(OCCC)屬于少見(jiàn)卵巢上皮細(xì)胞癌，與卵巢子宮內(nèi)膜異位有相關(guān)性，發(fā)病率較低，發(fā)病時(shí)多為早期，但由于其具有更強(qiáng)的生物學(xué)惡性行為，往往預(yù)后欠佳[1-2]。一項(xiàng)中國(guó)研究顯示，卵巢透明細(xì)胞癌的5年生存率僅為18.5%。日本研究者SUGIYAMA等[3]的一項(xiàng)回顧性分析顯示，Ⅲ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的生存期比漿液性卵巢癌患者更短。即使是Ⅰ期的患者復(fù)發(fā)，預(yù)后也較差。卵巢透明細(xì)胞癌對(duì)化療不敏感，化療效果很有限，復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌化療尤其耐藥，即使鉑類敏感反應(yīng)率也是小于10%[1]。目前，完全分期手術(shù)及術(shù)后輔助治療是初治OCCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，尋找有效的治療方案對(duì)于改善卵巢透明細(xì)胞癌的預(yù)后至關(guān)重要。本文就對(duì)1例卵巢透明細(xì)胞癌在標(biāo)準(zhǔn)治療鉑抵抗后采用靶向及免疫聯(lián)合治療，取得治療效果滿意，總結(jié)目前有關(guān)OCCC藥物臨床試驗(yàn)及進(jìn)展，了解學(xué)習(xí)新的治療嘗試，為治療提供一些新思路，以改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

患者，49歲，因“盆腔包塊”2019年3月首次外院就診，B超提示：盆腔內(nèi)實(shí)性占位，考慮腫瘤？糖類抗原125(CA125)340.7 IU/mL，人附睪蛋白4(HE4)：259 pmol/L，外院行全子宮+雙附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除+腸粘連松解，術(shù)中情況血性腹水300 mL，左側(cè)卵巢15 cm×15 cm×13 cm，與腸管粘連無(wú)界限，侵犯直腸、乙狀結(jié)腸、部分腸系膜及腸壁，大網(wǎng)膜未見(jiàn)病灶，術(shù)中出血1 500 mL。術(shù)后病理：(左卵巢)結(jié)合免疫組化表型，符合透明細(xì)胞癌，淋巴結(jié)(-)，腹水(-)，網(wǎng)膜(-)。術(shù)后予聯(lián)合化療，前3次方案多西他賽+奈達(dá)鉑，監(jiān)測(cè)CA125水平先下降后升高，患者自行捫及下腹部包塊，行腹部及盆腔MRI：肝腎間隙、右側(cè)大網(wǎng)膜及腹盆腔多發(fā)團(tuán)塊狀異?；祀s信號(hào)影，考慮腫瘤未控，更換化療方案為TP(清蛋白紫杉醇+卡鉑，1，8方案)，復(fù)查CA125水平進(jìn)行性升高。行正電子發(fā)射層攝影-計(jì)算機(jī)層攝影(PET/CT)檢查：肝右后葉腫塊(7.2 cm×6.7 cm)，考慮轉(zhuǎn)移；腹盆腔內(nèi)多發(fā)囊實(shí)性腫塊，考慮轉(zhuǎn)移；右肺下葉后基底段結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；胸腔積液、腹盆腔積液；考慮病情進(jìn)展；再次更改化療方案AI(脂質(zhì)體多柔比星40 mg+伊立替康190 mg)。

同時(shí)行基因檢測(cè)：PIK3CA基因p.G118D變異，可能從依維莫司、替西羅莫司、西羅莫司中獲益，未檢測(cè)到BRCA1、BRCA2基因存在有害及疑似有害突變，若鉑敏感復(fù)發(fā)，可能從奧拉帕尼、尼拉帕尼、魯卡帕尼維持治療中獲益，免疫治療可能獲益，TMB:3.930。2019年7月在外院開(kāi)始尼拉帕尼靶向治療，停止化療。8月因左側(cè)下肢疼痛腫脹做血管彩色多普勒超聲提示左側(cè)腘靜脈脛后靜脈血栓，遂行下腔靜脈濾器置入術(shù)+左側(cè)髂內(nèi)靜脈股靜脈吸栓術(shù)，術(shù)后予低分子肝素鈉4 000 IU，每12小時(shí)1次，進(jìn)行抗凝治療。患者自2019年8月以來(lái)在本院腫瘤科就診，考慮未檢測(cè)到BRCA1、BRCA2基因突變，且患者為多線含鉑化療后無(wú)效，建議患者換用依維莫司靶向治療，停用尼拉帕尼。臨床醫(yī)生先予進(jìn)行4周期帕博利珠單抗100 mg(每3周1次)免疫治療。4周期后評(píng)估病情穩(wěn)定，繼續(xù)進(jìn)行6周期免疫治療。

2020年3月在本科就診，主訴：左卵巢透明細(xì)胞癌術(shù)后1年，自捫及包塊8個(gè)月，末次免疫治療后13 d。溫度36.7 ℃，脈搏77次/分，呼吸20次/分，血壓125/82 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體重50 kg，疼痛評(píng)分0分，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分：1分。腹部視診見(jiàn)多個(gè)包塊凸起于腹壁，質(zhì)硬，腹壁顯凸凹不平，無(wú)觸痛。2020年3月2日CT：(1)卵巢占位術(shù)后表現(xiàn)，對(duì)比前片，腹盆腔、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，部分體積較前增大。(2)肝右葉病灶，考慮轉(zhuǎn)移，較前變化不大；肝臟另多發(fā)囊腫可能，較前變化不大。(3)左腎囊腫，腹盆腔少量積液。(4)新增：右側(cè)腎盂及輸尿管起始部輕度積水；左肺下葉少許炎癥；左側(cè)胸腔少量積液。CA125 251.4 IU/mL，患者及家屬手術(shù)意愿強(qiáng)烈，要求切除腹腔內(nèi)病灶。

溝通后行卵巢腫瘤減滅術(shù)(腹壁包塊轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)+腸壁腸系膜轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)+盆腔淋巴囊腫切除術(shù)+腸修補(bǔ)術(shù)+腸粘連松解術(shù))+右半肝切除術(shù)+部分膈肌切除修補(bǔ)術(shù)+膽囊轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)+小網(wǎng)膜囊轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腹腔內(nèi)暗褐色腹水約500 mL，探查盆腹腔內(nèi)大量囊實(shí)性包塊占據(jù)，包塊表面尚光滑，固定于腹壁下、腸系膜表面，并與腸管及系膜較致密粘連，界限不清，直徑1.5～15.0 cm。肝臟增大，右半肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可捫及一囊實(shí)性包塊，直徑約12.0 cm，張力高，左半肝質(zhì)地可，未及明顯包塊，膽囊窩處見(jiàn)一直徑約4.0 cm囊性包塊，與膽囊部分粘連，小網(wǎng)膜囊轉(zhuǎn)移灶直徑約4.0 cm，右側(cè)膈肌處可觸及一直徑約4.0 cm實(shí)性包塊。手術(shù)時(shí)間8+h，術(shù)中失血2 000 mL，輸紅細(xì)胞1 700 mL、血漿800 mL，達(dá)R0減滅。

術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房監(jiān)護(hù)2 d，術(shù)后48 h抗凝治療，腹腔熱灌注治療3次。術(shù)后病理：盆腹腔包塊癌轉(zhuǎn)移、膽囊透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移、小網(wǎng)膜透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移、右半肝腺癌。術(shù)后繼續(xù)依維莫司口服、程序性死亡受體-1(PD-1)單抗(100 mg，每3周1次)治療。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT未見(jiàn)明顯異常，治療期間CA125值逐漸下降至正常。

患者2020年12月(術(shù)后9個(gè)月)常規(guī)復(fù)查CT：肝門區(qū)見(jiàn)一大小約36 mm×21 mm類圓形低密度影，考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤，CA125 22.5 IU/mL，患者及家屬手術(shù)意愿強(qiáng)烈，再次住院，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診討論，于2021年1月15日行第3次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)中情況：盆腹腔腸管粘連重，肝尾葉見(jiàn)2.0 cm包塊，右前葉邊緣見(jiàn)2.0 cm包塊，肝十二指腸韌帶后方1.0 cm包塊，肝胃間隙見(jiàn)2.0 cm包塊，小腸系膜見(jiàn)散在米粒大小包塊，空腸見(jiàn)一直徑約4.0 cm包塊，腹壁及盆底多處黃豆大小包塊，將所見(jiàn)包塊逐一切除，空腸部分切除(腸腸吻合)，術(shù)后病理切除各處包塊均為透明細(xì)胞癌。術(shù)后行腹腔熱灌注治療3次，期間繼續(xù)帕博利珠單抗免疫治療，術(shù)后半個(gè)月出院。遵醫(yī)囑定期隨訪及治療(帕博利珠單抗+貝伐珠單抗+依維莫司)。通過(guò)該患者的整個(gè)治療過(guò)程看，免疫治療+靶向治療在疾病控制中顯示了一定療效，患者目前一般情況好，CA125水平正常。

2 討 論

最近幾十年，針對(duì)OCCC的化療方案一直以卵巢上皮癌(EOC)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，即紫杉醇+鉑類藥物方案。雖然OCCC屬于EOC的范疇，但在相關(guān)EOC化療的大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，OCCC的例數(shù)所占比例較低(2%～5%)。因此，EOC的臨床化療研究結(jié)果直接應(yīng)用于OCCC是否恰當(dāng)？在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)里，EOC作為單一腫瘤病種在臨床中被研究，推薦TC為EOC化療的全球標(biāo)準(zhǔn)方案。但是，這些臨床研究結(jié)果并沒(méi)有為推薦TC作為OCCC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案提供充足的科學(xué)依據(jù)，通過(guò)臨床治療結(jié)果看常規(guī)化療效果明顯低于其他組織類型EOC，易發(fā)生耐藥，且在晚期復(fù)發(fā)患者中表現(xiàn)更明顯，預(yù)后更差。

2.1現(xiàn)有的化療方案治療效果不滿意 目前，有關(guān)OCCC化療藥物臨床試驗(yàn)僅限于術(shù)后輔助一線治療，1988-1997年TORU等[2]臨床研評(píng)估了27例具有可測(cè)量殘留病灶OCCC患者對(duì)鉑類藥物的反應(yīng)性，采用CP或CAP化療，結(jié)果OCCC反應(yīng)率極低，僅11.1%(3/27)，病變進(jìn)展的發(fā)生率高達(dá)81.5%(22/27)，而卵巢漿液性癌患者反應(yīng)率卻較高，為72.5%(79/109)，病變進(jìn)展的發(fā)生率也較低[18.3%(20/109)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。尚有其他研究證實(shí)，與非鉑類化療相比，鉑類化療似乎并不能提高OCCC患者的生存率，體外研究也證實(shí)了這一結(jié)論，既OCCC細(xì)胞對(duì)鉑具有耐藥性。2002年日本婦科腫瘤學(xué)組(JGOG)牽頭開(kāi)展頭對(duì)頭比較伊立替康+順鉑(CPT-P)和經(jīng)典紫杉醇+卡鉑(TC)方案在卵巢透明細(xì)胞癌術(shù)后輔助化療中的有效性及耐受性。Ⅱ期研究(JGOG3014),共入組99例患者，結(jié)果提示兩組患者PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，基于該項(xiàng)研究，JCOG聯(lián)合國(guó)際婦癌組織(GCIG)開(kāi)展了卵巢透明細(xì)胞癌中唯一一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(JGOG3017/GCIG)[3]，歷時(shí)近5年，4個(gè)國(guó)家參與，最終619例患者用于評(píng)估。具體化療劑量：CPT-P組伊立替康60 mg/m2(第1、8、15天)+順鉑60 mg/m2(第1天)，每4周用藥1次；TC組：紫杉醇175 mg/m2(第1天)+卡鉑AUC=6(第1天)，每3周用藥1次。日本患者占主要組成部分(93.5%)，Ⅰ期患者占66.4%，87.9%的患者達(dá)到無(wú)肉眼可見(jiàn)腫瘤殘留。但遺憾的是，備受矚目并被學(xué)界寄予厚望的該項(xiàng)研究，并未得出陽(yáng)性結(jié)果。同時(shí)也給予臨床醫(yī)生啟示：用現(xiàn)有的化療藥物很難改善預(yù)后，表明OCCC應(yīng)該采用新的治療策略，進(jìn)一步探索OCCC驅(qū)動(dòng)突變、潛在治療靶點(diǎn)和靶向藥物顯得至關(guān)重要。

2.2分子和免疫治療有望改善患者預(yù)后 OCCC是一種具有獨(dú)特分子和臨床特征的卵巢上皮癌，ARIDIA蛋白缺失、PI3K-Akt-mTOR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT3)和HNF1β通路經(jīng)常被激活，表明可能是OCCC有前途的潛在治療靶點(diǎn)。

2.2.1PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路抑制劑 PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)細(xì)胞凋亡、惡變、腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移等都起到重要作用，此信號(hào)通路的過(guò)渡激活在OCCC中廣泛存在，多個(gè)作用于該通路的抑制劑臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。GOG0268是一項(xiàng)替西羅莫司聯(lián)合紫杉醇、卡鉑一線治療Ⅲ～Ⅳ OCCC的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果顯示54%進(jìn)行理想減瘤術(shù)的患者，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)超過(guò)12個(gè)月。TAKANO等[4]采用替西羅莫司治療6例化療耐藥的OCCC，在5例可評(píng)價(jià)療效患者中，1例部分緩解(PR)(20%)，1例疾病穩(wěn)定(SD)(20%)，無(wú)Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生，表現(xiàn)出了一定的治療活性。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)PTEN缺失增加PARPi對(duì)腫瘤的敏感性，PI3K抑制劑聯(lián)合PARPi可以增加腫瘤細(xì)胞DNA損傷及PARPi的敏感性[5]。目前，已有多個(gè)PI3K信號(hào)通路抑制劑和PARPi聯(lián)合治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，包括PI3K抑制劑聯(lián)合PARPi、AKT抑制劑/mTOR抑制劑聯(lián)合PARPi。

2.2.2VEGF信號(hào)通路和抗血管生成藥物 腫瘤血管形成是腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的重要條件。VEGF是調(diào)節(jié)腫瘤血管形成的關(guān)鍵因子，研究發(fā)現(xiàn)VEGF在早期和晚期OCCC均廣泛表達(dá)，且與預(yù)后不良相關(guān)。在OCCC移植瘤模型中，貝伐珠單抗通過(guò)阻斷腫瘤血管形成抑制腫瘤生長(zhǎng)[6-7]。這些研究給抗血管生成藥物治療OCCC提供了理論基礎(chǔ)。GOG254是一項(xiàng)sunitinib治療持續(xù)/復(fù)發(fā)OCCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組35例患者，30例可評(píng)價(jià)療效，2例達(dá)到客觀緩解，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)2.7個(gè)月，中位總生存期(mOS)12.8個(gè)月[8]。一項(xiàng)卡博替尼(cabozantinib)治療復(fù)發(fā)透明細(xì)胞癌/輸卵管癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組13例患者，客觀有效率為0，3例(23%)患者PFS≥6個(gè)月，mPFS 3.6個(gè)月，mOS 8.1個(gè)月[9]。從已公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，抗血管生成單藥治療OCCC效果不理想。目前，有多項(xiàng)抗血管生成藥物聯(lián)合mTOR抑制劑治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

2.2.3免疫 OCCC通常處于免疫抑制微環(huán)境，一方面，HNF1β高表達(dá)持續(xù)激活STAT3信號(hào)通路，導(dǎo)致免疫抑制因子IL-6、IL-8的大量產(chǎn)生[10-12]。另一方面，PD-1、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tim-3)和淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG3)等負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子的高表達(dá)也導(dǎo)致了免疫抑制[13-15]。SHEN等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ARIDIA表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)(MMR)功能受損，在ARIDIA缺失突變卵巢癌小鼠模型中PD-L1單抗治療可以減輕瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存時(shí)間。錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)、PD-L1表達(dá)是預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1單抗治療有效性的常用生物學(xué)標(biāo)志物。一項(xiàng)Nivolumab治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期臨床研究，共入組20例患者，2例出現(xiàn)完全緩解，其中1例為OCCC患者。帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期臨床研究顯示客觀有效率為8.0%，亞組分析發(fā)現(xiàn)治療OCCC的客觀有效率為15.8%，較高漿、子宮內(nèi)膜樣腺癌等其他卵巢癌病理類型客觀緩解率更高(KEYNOTE-100)[17]。近年來(lái)，免疫治療發(fā)展勢(shì)頭迅猛，免疫抑制劑治療復(fù)發(fā)OCCC多來(lái)自研究中的少部分?jǐn)?shù)據(jù)，或臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)性使用；而專門針對(duì)OCCC臨床試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谌虢M，預(yù)計(jì)2021-2022年完成，結(jié)果令人期待。

綜上所述，OCCC是一類具有獨(dú)特的生物學(xué)和臨床行為，ARIDIA蛋白缺失、PI3K-AKT-mTOR、VEGF、IL-6/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT3)和HNF1β通路經(jīng)常被激活，表明可能是OCCC有前途的潛在治療靶點(diǎn)。多個(gè)針對(duì)上述靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另一方面，免疫治療如PD-1單抗在OCCC治療中也顯示了一定療效。聯(lián)合治療如果作用于不同信號(hào)通路的藥物互相聯(lián)合，或與免疫治療聯(lián)合可能是未來(lái)治療OCCC的方向。通過(guò)此病例免疫治療PD-1單抗聯(lián)合mTOR蛋白抑制劑在OCCC治療中顯示了一定的療效。當(dāng)然滿意的再次減瘤術(shù)在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間上也起到了一定作用。