基質(zhì)金屬蛋白酶-9與腦梗死的相關(guān)性研究進(jìn)展

郭儒爵 綜述，李才明 審校

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)惠州市第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 惠州 516000)

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)屬于鈣依賴性的鋅內(nèi)肽酶家族，其主要作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)，作為一類炎癥介質(zhì)對(duì)許多疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程產(chǎn)生影響。在急性腦梗死發(fā)生后，炎癥機(jī)制所介導(dǎo)的神經(jīng)損傷正受到眾多研究者的關(guān)注。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)不僅與急性腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，還與卒中后缺血性腦損傷、血腦屏障的破壞、腦水腫、缺血再灌注損傷、出血轉(zhuǎn)化、晚期組織修復(fù)等病理生理過(guò)程存在密切聯(lián)系。目前，臨床上主要通過(guò)時(shí)間窗內(nèi)血管再通治療挽救缺血腦組織，而應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)類藥物治療缺血性腦卒中的效果仍十分有限。本文就近年來(lái)關(guān)于MMP-9與腦梗死的研究展開(kāi)綜述，探究通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9治療缺血性腦卒中的策略。

1 MMP-9

MMPs家族至少由26個(gè)結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)的成員組成[1]，所有成員都具有多個(gè)共同的結(jié)構(gòu)域，尤其是一個(gè)高度保守的催化位點(diǎn)，該催化結(jié)構(gòu)域由一個(gè)鋅離子結(jié)合的相同氨基酸序列組成。根據(jù)其一級(jí)結(jié)構(gòu)和底物特異性，MMPs可分為膠原酶(MMP-1、MMP-8和MMP-13)、明膠酶(MMP-2和MMP-9)、基質(zhì)蛋白酶(MMP-3、MMP-10和MMP-11)、微量MMPs(MMP-7和MMP-26)和膜型MMPs(MT-MMPs)[2]。一些MMPs是膜結(jié)合的，而另一些則通過(guò)與特定的細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用留在細(xì)胞間隙中。這種間隔化將基質(zhì)金屬蛋白酶活性集中在細(xì)胞間隙的底物上[2]。MMPs在正常的生理過(guò)程中發(fā)揮作用，包括組織形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞遷移和血管生成，還參與傷口愈合、炎癥和癌癥等病理生理過(guò)程[3]。MMP-9是一種由中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等誘導(dǎo)表達(dá)的92 kDa MMP，參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。在MMPs家族，MMP-9是在急性腦梗死中被研究的最為廣泛的一種酶[4-5]。

2 MMP-9的異常表達(dá)與心血管疾病相關(guān)

MMPs活性在正常生理?xiàng)l件下幾乎未檢測(cè)到，但在某些發(fā)育、生理和病理過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的活性[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MMP-9的表達(dá)與活性在頸動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)增加，與斑塊內(nèi)出血相關(guān)，影響斑塊的穩(wěn)定性[6-8]。MMP-9可能促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管生成，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[9]及細(xì)胞外基質(zhì)的降解，其中細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，包括彈性蛋白、膠原和纖維蛋白，導(dǎo)致纖維帽變薄[8]，從而增加斑塊破裂和斑塊內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]，而MMP-9表達(dá)缺失可抑制斑塊炎癥，防止斑塊不穩(wěn)定[8]。存在不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者M(jìn)MP-9水平升高，循環(huán)MMP-9可作為預(yù)測(cè)斑塊破裂的生物標(biāo)志物之一[10]。相對(duì)于冠心病穩(wěn)定期，急性心肌梗死患者循環(huán)中存在更多的MMP-9[11]，MMP-9的酶活性隨著心肌梗死的嚴(yán)重程度而增加，MMP-9 的增加與斑塊不穩(wěn)定性、更大面積的心肌梗死、左心室功能受損及 ST 段抬高的急性心肌梗死的致命臨床演變直接相關(guān)[12]。MMP-9參與糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[13]。在腦實(shí)質(zhì)出血的死亡患者中發(fā)現(xiàn)血腫周圍組織呈強(qiáng)的MMP-9免疫組化反應(yīng)[14]。目前，有研究證據(jù)也表明MMP-9不僅可能與急性腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且以多種機(jī)制參與了急性腦梗死發(fā)生后腦損傷的病理生理過(guò)程。

2.1MMP-9可能與急性腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 卒中是在世界范圍導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因，治療和中風(fēng)后護(hù)理的經(jīng)濟(jì)成本很高[15]。急性缺血性腦卒中(腦梗死)是最常見(jiàn)的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[16]。眾所周知，缺血性卒中是由一系列危險(xiǎn)因素和不良生活方式引起的，包括高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、飲酒和吸煙等。此外，遺傳因素與缺血性中風(fēng)的發(fā)生有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在缺血性卒中易感性中起著重要作用，而MMPs是炎癥細(xì)胞所產(chǎn)生的一種炎癥介質(zhì)[17]。ZHAO等[9]在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，納入了335例缺血性卒中患者和335例健康對(duì)照者，結(jié)果顯示MMP-9基因rs3918242多態(tài)性與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，多因素logistic回歸分析顯示MMP-9 rs3918242的CC基因型與TT基因型相比，缺血性卒中的危險(xiǎn)性顯著增加(OR=5.47,95%CI:2.64～12.38)，該基因多態(tài)性還與體重指數(shù)(BMI)在缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)中存在交互作用。目前，有學(xué)者認(rèn)為MMP-9 rs3918242位點(diǎn)基因多態(tài)性與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)及疾病嚴(yán)重程度可能相關(guān)，但相關(guān)研究的結(jié)果和結(jié)論尚不一致[18]。缺血性卒中常發(fā)生在頸動(dòng)脈狹窄和易破損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者中，MMP-9促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[6]。頸動(dòng)脈斑塊中MMP-9的表達(dá)增高與斑塊不穩(wěn)定、狹窄程度高及癥狀性頸動(dòng)脈閉塞性病變有關(guān)，尤其是在癥狀性狹窄的患者中[7]。斑塊內(nèi)可檢測(cè)到MMP-9的存在，特別是在炎癥浸潤(rùn)較強(qiáng)和細(xì)胞外基質(zhì)區(qū)域，明顯高表達(dá)的細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[7]。MMP-9促進(jìn)斑塊發(fā)展的作用可能間接提高急性腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但還需要更多的研究。

2.2缺血腦組織與外周血中MMP-9的活性與表達(dá)增加 在健康人的大腦中，MMP-9主要以酶原的形式存在[2]。在缺血性腦卒中發(fā)生后，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或者患者中MMP-9的活性均顯著增高[19]，局部缺血腦組織中MMP-9表達(dá)增加[14,19-25]。研究結(jié)果表明，與非缺血性腦組織相比，缺血性損傷腦組織中觀察到MMP-9 表達(dá)顯著升高，主要在微血管及受損半球的神經(jīng)元內(nèi)，在受損組織中可以觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞激活的明確證據(jù)[14,21-22]。在梗死核心，MMP-9主要位于微血管周圍內(nèi)皮細(xì)胞或周圍層，同時(shí)存在于血管周圍免疫反應(yīng)性中性粒細(xì)胞。而在壞死實(shí)質(zhì)部分可能由于細(xì)胞解體或稀疏，細(xì)胞內(nèi)定位減少，在該區(qū)域內(nèi)MMP-9陽(yáng)性細(xì)胞主要為激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。在梗死灶周圍腦組織，陽(yáng)性血管結(jié)構(gòu)的豐度和強(qiáng)度與梗死組織相比降低[14]。由此可見(jiàn)，MMP-9的表達(dá)增加存在區(qū)域與細(xì)胞表達(dá)差異[14]。目前，關(guān)于哪些細(xì)胞在正常和病理性血腦屏障中釋放MMP-9仍然存在爭(zhēng)議[5]。缺血性腦損傷引起局部MMP-9的活性與表達(dá)增加的機(jī)制是復(fù)雜、多模式的，尚不完全清楚。缺血腦組織發(fā)生局部免疫反應(yīng)，其中包括半暗帶內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的快速激活[26]，內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生的MMP-9表達(dá)上調(diào)。腦缺血誘導(dǎo)激活了大量的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起MMP-9的激活[20]，炎性細(xì)胞因子釋放誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)水平升高的能力已被廣泛證實(shí)[2]。聚合酶δ-相互作用蛋白-2、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α、IL-1β、心血管活性肽、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等可通過(guò)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2依賴的核因子-κB(NF-κB)和活化蛋白-1、p42/p44MAPK、c-Jun氨基末端激酶、p65NF-κB等不同途徑促進(jìn)MMP9的表達(dá)[18]。氧剝奪導(dǎo)致NO和ROS的產(chǎn)生也有助于氧化激活MMP-9[2]。

大量臨床與實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，不僅缺血腦組織本身，外周血MMP-9的濃度同樣會(huì)增加[4-5,27]。在外周血液循環(huán)，單個(gè)核細(xì)胞則是MMP-9和內(nèi)源性抑制因子(TIMP-1)的主要來(lái)源[4]。此外，中性粒細(xì)胞也可以在脫顆粒過(guò)程中釋放MMP-9[17]，不同的中性粒細(xì)胞產(chǎn)物，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶(例如MMP-9)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)和髓過(guò)氧化物酶(MPO)存儲(chǔ)在不同中性粒細(xì)胞顆粒中，這些顆粒容易按需釋放，一旦被釋放和激活，這種酶能夠消化膠原和其他基質(zhì)蛋白，從而促進(jìn)炎癥組織的結(jié)構(gòu)和功能損傷[28]。據(jù)報(bào)道，血漿MMP-9水平在卒中1 h出現(xiàn)早期升高，但在腦中未觀察到。相反，腦組織樣本顯示在48 h內(nèi)MMP-9增加。這表明MMP-9的早期增加是由于外周來(lái)源，如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。但也有報(bào)道認(rèn)為，卒中2 h內(nèi)腦組織MMP-9水平升高，但血漿MMP-9水平卻無(wú)此變化[29]。

2.3MMP-9損傷血腦屏障促進(jìn)腦水腫與神經(jīng)損傷 血腦屏障由緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞末端足、周細(xì)胞、血管周圍小膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成[20]，包含3個(gè)對(duì)屏障完整性至關(guān)重要的結(jié)構(gòu):腦毛細(xì)血管內(nèi)皮、內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接和基底膜[3]。最近的研究強(qiáng)調(diào)了由腦內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元及細(xì)胞外基質(zhì)組成的神經(jīng)血管單位在維持卒中患者腦組織完整性方面的重要性，細(xì)胞外基質(zhì)的紊亂會(huì)破壞微血管的動(dòng)態(tài)平衡和完整性[30]。

MMPs是一類鋅依賴的蛋白酶家族，通常能裂解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白、蛋白多糖和Ⅳ型膠原[2-4,30]。構(gòu)成緊密連接的蛋白是血腦屏障的主要組成部分之一，在封閉細(xì)胞外間隙中起著重要作用，對(duì)維持血腦屏障的整體完整性有重要貢獻(xiàn)[19,23]。MMPs是一類在病理?xiàng)l件下導(dǎo)致細(xì)胞間連接破裂的蛋白酶家族[23]。MMP-9通過(guò)降解Claudin-5、Occludin和ZO-1等參與血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接的破壞，也降解主要的基底膜成分IV型膠原、層粘連蛋白[2,19,21,31]。LV等[32]發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)NF-κB-MMP-9信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行抑制可減輕Occludin、Claudin-5和ZO-1緊密連接蛋白的形態(tài)學(xué)改變。MMP-9導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接喪失、毛細(xì)血管基底膜損傷，被認(rèn)為是血腦屏障破壞的主要原因[21,25,33]。在腦缺血或再灌注過(guò)程中，MMP-9的作用也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生了大量的氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，從而部分破壞血管神經(jīng)單元結(jié)構(gòu)[22]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，往往通過(guò)Evans Blue外滲來(lái)評(píng)估血腦屏障的完整性與通透性，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行大腦中動(dòng)脈閉塞，發(fā)生急性腦梗死后，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與血腦屏障結(jié)構(gòu)遭到破壞會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，相應(yīng)腦組織Evans Blue染色增加[20,23,25,31]。血腦屏障通透性增加會(huì)引起血管源性腦水腫[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，活化MMP-9的早期出現(xiàn)與局灶性腦缺血后血管源性水腫的形成有關(guān)[30]。在外周血中，MMP-9水平與活性同樣與腦水腫程度呈正相關(guān)。LI等[4]觀察到在急性腦梗死發(fā)生72 h內(nèi)，血清MMP-9水平持續(xù)升高，MMP-9酶活性在12 h達(dá)到峰值，在不同時(shí)間點(diǎn)均高于對(duì)照組。血清MMP-9含量、mRNA水平、MMP-9酶活性均與腦含水量顯著相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.371、0.557、0.761)。腦水腫可能在缺血性卒中的急性期開(kāi)始，可持續(xù)數(shù)天，影響神經(jīng)功能缺損的程度和恢復(fù)程度[19]。SOTGIU等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本[缺血性腦卒中組(n=50)，對(duì)照組(n=32)]臨床病例對(duì)照研究表明卒中初期患者血漿MMP-9的酶活性與卒中3個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分和最終梗死面積大小直接相關(guān)，尤其與NIHSS評(píng)分較高的患者相關(guān)性更強(qiáng)，NIHSS評(píng)分高的患者M(jìn)MP-9活性顯著高于評(píng)分低的患者。而通過(guò)基因敲除模型[34]或藥物治療[14,35]抑制MMP-9可以減少梗死體積，減輕缺血或再灌注引起的腦水腫。由此可見(jiàn)，MMP-9的上調(diào)與臨床神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度和腦梗死程度顯著相關(guān)。目前，仍缺乏關(guān)于血漿MMP-9與急性腦梗死關(guān)系的大樣本臨床研究。但有趣的是，MMP-9 雖可導(dǎo)致卒中期間的缺血性損傷，但事實(shí)上其也是缺血性事件后數(shù)天和數(shù)周內(nèi)血運(yùn)重建和恢復(fù)所必需的[36]，同時(shí)介導(dǎo)了在腦卒中后的組織修復(fù)和重塑[2,5,37]。

3 MMP-9表達(dá)與出血轉(zhuǎn)化

出血轉(zhuǎn)化(繼發(fā)性出血)影響部分缺血性卒中患者，是潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，溶栓治療是出血轉(zhuǎn)化的額外危險(xiǎn)因素。當(dāng)血腦屏障的完整性受損時(shí)，炎癥細(xì)胞和液體可以穿透大腦，導(dǎo)致血管源性水腫和出血轉(zhuǎn)化。而MMP-9通過(guò)破壞血腦屏障，增加血管源性水腫及提高隨后的出血轉(zhuǎn)化率[29]。缺血性腦卒中急性期血液中高水平的MMP-9會(huì)增加繼發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]，血液MMP-9水平升高是出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)標(biāo)志物之一[26]。腦卒中患者M(jìn)MP-9水平升高與出血轉(zhuǎn)化嚴(yán)重程度相關(guān)[34]。ROSELL等[14]對(duì)出血性卒中患者進(jìn)行外周血檢測(cè)提示MMP-9水平很高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者腦組織中MMP-9主要分布在血管周圍組織，內(nèi)皮細(xì)胞和穿過(guò)血管壁的外周中性粒細(xì)胞都是MMP-9陽(yáng)性的，表明MMP-9的表達(dá)與血腦屏障滲漏有非常密切的關(guān)系，基底膜的破壞是腦缺血后微血管出血的主要原因。SUOFU等[34]發(fā)現(xiàn)MMP-9敲除不僅能縮小梗死體積、改善神經(jīng)功能，而且能減少早期缺血再灌注誘導(dǎo)的腦出血發(fā)生率和出血轉(zhuǎn)化體積，對(duì)出血轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為保護(hù)作用。

4 MMP-9的表達(dá)與缺血再灌注損傷及再灌注治療

NAN等[38]認(rèn)為，缺血再灌注過(guò)程會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與NFкB-MMP-9級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活和MMP-9分泌增加。與之相矛盾的是，DOUGLAS等[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較研究缺血再灌注程度對(duì)于MMP-9的表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)MMP-9的表達(dá)水平：未再灌注組織>部分再灌注組織>完全再灌組織，并認(rèn)為MMP-9表達(dá)的早期增加對(duì)于缺血腦組織而言是作為一種可能的神經(jīng)保護(hù)治療策略。r-TPA的溶栓血管再通治療被證明會(huì)導(dǎo)致MMP-9增高，這可能與纖溶酶參與將proMMP-9轉(zhuǎn)化為其活性形式的級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)[21]。CARBONE等[28]實(shí)施的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，納入60例溶栓、30例未溶栓患者，在入院時(shí)、入院后1、7、90 d進(jìn)行臨床檢查和采血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓后1 h內(nèi)血清MMP-9水平和前MMP-9的活性較未溶栓的患者在同一時(shí)間點(diǎn)顯著升高(P<0.0 5)。在腦卒中發(fā)病后7、90 d，接受溶栓治療患者基線血清MMP-9水平和前MMP-9活性仍顯著高于未接受溶栓治療患者，這表明r-TPA溶栓治療可能在較長(zhǎng)時(shí)間增加血清MMP-9水平。目前，時(shí)間窗內(nèi)接受血管內(nèi)介入治療對(duì)患者體內(nèi)MMP-9表達(dá)影響的相關(guān)研究甚少，值得進(jìn)一步探究。

5 以MMP-9為靶點(diǎn)治療急性腦梗死

腦缺血后炎癥被認(rèn)為在卒中患者中存在2種相反的功能，一個(gè)是有益的，另一個(gè)是有害的。缺血后炎癥會(huì)促進(jìn)腦腫脹，導(dǎo)致缺血核心周圍的正常腦組織受壓，從而加劇神經(jīng)缺陷。然而，缺血后炎癥也被認(rèn)為可以促進(jìn)缺血腦卒中恢復(fù)期的組織修復(fù)[39]。如前所述，MMPs在卒中急性期有不利影響，而在卒中后期卻存在有利作用，因?yàn)樵诮M織重構(gòu)和愈合過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶是驅(qū)動(dòng)組織重組和修復(fù)的關(guān)鍵分子[37]，MMPs還參與了神經(jīng)元前體細(xì)胞向卒中損傷區(qū)域的遷移[3]。在梗死周圍組織尚未壞死時(shí)，此區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)MMP-9高表達(dá)，這提示MMP-9參與持續(xù)損傷過(guò)程[14]。在腦卒中晚期階段抑制炎性反應(yīng)并不總是有益的，因?yàn)樗鼈儏⑴c組織修復(fù)過(guò)程。但是在卒中急性期，這種腦缺血后炎癥的不良影響應(yīng)該在可能的情況下通過(guò)醫(yī)學(xué)干預(yù)加以抑制。天然MMPs抑制劑產(chǎn)物包括四環(huán)素、白藜蘆醇、放線菌素等可通過(guò)螯合活性中心鋅離子抑制其活性[40]。米諾環(huán)素是一種非特異性的炎癥抑制劑，主要針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞，存在多個(gè)靶點(diǎn)，MMPs為其中之一。應(yīng)用這種廣譜抗炎物質(zhì)能減少缺血腦組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、加強(qiáng)血腦屏障完整性和神經(jīng)功能恢復(fù)[41]。KIM等[19]發(fā)現(xiàn)，肌肽通過(guò)螯合鋅對(duì) MMP-9活性有抑制作用，減少腦缺血介導(dǎo)的血腦屏障緊密連接蛋白的降解，從而減少梗死體積和腦水腫。YASUNORI等[25]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在腦梗死急性期靜脈注射人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞，以免疫調(diào)節(jié)的方式減少M(fèi)MP-9的表達(dá)與活性，劑量依賴性地抑制血腦屏障破壞和細(xì)胞凋亡改善神經(jīng)功能障礙。研究提示MMPs激活與腦缺血氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)，缺血性損傷后的神經(jīng)元凋亡被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的一種機(jī)制，而使用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑治療可以阻止短暫局灶性腦缺血的細(xì)胞死亡[36]。

目前，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可以在腦梗死急性期病理過(guò)程中起保護(hù)作用，因此是很有希望的治療靶點(diǎn)，下一步開(kāi)發(fā)高特異性的MMP-9抑制劑及進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物與臨床試驗(yàn)將可能為急性腦梗死的治療提供新的策略。