D-二聚體在妊娠期的變化規(guī)律及在孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞疾病中的檢測(cè)價(jià)值

滕 凡 綜述，徐紅兵 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016)

D-二聚體作為一項(xiàng)血栓形成的間接指標(biāo)，在各疾病中尤其是在肺栓塞(PE)及深靜脈血栓形成中起到預(yù)警和診斷作用，其靈敏度很高。正常妊娠中D-二聚體往往會(huì)超過(guò)非妊娠人群使用的標(biāo)準(zhǔn)臨界值，這使得在妊娠期期間使用標(biāo)準(zhǔn)的D-二聚體截?cái)嘀等ヅ懦o脈血栓栓塞性疾病會(huì)導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的誤解、額外的檢查和不必要的治療。盡管如此，因?yàn)镈二聚體檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、報(bào)告快速、無(wú)輻射傷害等優(yōu)點(diǎn)，其在臨床上仍然被廣泛使用。當(dāng)出現(xiàn)異常升高的D二聚體值時(shí)，臨床醫(yī)生將按照自己的經(jīng)驗(yàn)預(yù)防性使用低分子肝素，這使得抗凝治療缺乏規(guī)范性。目前尚無(wú)統(tǒng)一針對(duì)孕婦的D-二聚體及其他凝血功能指標(biāo)制定的參考范圍?？蒲腥藛T都在嘗試通過(guò)孕周來(lái)調(diào)整D-二聚體的參考值范圍，并探索D二聚體在孕產(chǎn)婦發(fā)生的各種疾病中的應(yīng)用價(jià)值。本文旨在對(duì)D二聚體在圍產(chǎn)期的變化規(guī)律及妊娠相關(guān)疾病主要是靜脈血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 D-二聚體的基本特征

1.1D-二聚體的定義 D-二聚體分子是纖維蛋白溶解過(guò)程中交聯(lián)蛋白降解產(chǎn)生的。其產(chǎn)生與3種酶相關(guān)：凝血酶、活化因子X(jué)Ⅲ和纖溶酶。凝血酶將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體。然后，這些單體通過(guò)蛋白質(zhì)之間的相互作用形成纖維蛋白聚合物，活化因子X(jué)Ⅲ使這種相互作用得到加強(qiáng)-交聯(lián)相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域。然后，在纖溶酶的消化作用下，產(chǎn)生了纖維蛋白降解產(chǎn)物，其中包括D-二聚體分子(相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域的聚合體)。D-二聚體的存在提示血管內(nèi)凝血，因?yàn)槠渲划a(chǎn)生于凝血酶作用后纖維蛋白的降解過(guò)程，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的間接標(biāo)志。

1.2D-二聚體的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法及表達(dá) 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們已經(jīng)研發(fā)了許多分析D-二聚體濃度的方法[1]。常見的有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、免疫熒光試驗(yàn)、乳膠凝集試驗(yàn)、免疫比濁法等。由于檢測(cè)方法和試劑的不同，得出的D-二聚體的參考值范圍不完全相同，不能相互比較。

此外，D-二聚體結(jié)果報(bào)告存在2種表達(dá)方式，一種是纖維蛋白原當(dāng)量(FEU)，一種為D-聚體當(dāng)量(DDU)，若用2種測(cè)定法檢測(cè)同一份樣品，前者數(shù)值為后者的1.75倍[1]。比較常用的非妊娠人群標(biāo)準(zhǔn)參考范圍“<0.5 mg/mL”，使用的報(bào)告方法便是纖維蛋白原當(dāng)量這種單位表示的。檢測(cè)儀器的制造商常常給出他們所推薦的D-二聚體的截?cái)嘀担絹?lái)越多的研究不拘泥于單一的D-二聚體截?cái)嘀?，而是針?duì)人群的年齡、性別給出特異的截?cái)嘀?，旨在提高D-二聚體診斷疾病或指導(dǎo)疾病治療的準(zhǔn)確性。

1.3D-二聚體水平升高的常見情況 D-二聚體在肝臟疾病、冠狀動(dòng)脈疾病和其他心血管疾病、癌癥、外傷、妊娠、感染、炎癥性疾病、嚴(yán)重腎病、近期外科手術(shù)和高齡人群中都會(huì)增高。然而，這些條件下D-二聚體值升高的特異性不如靜脈血栓栓塞疾病(VTE)。

2 D-二聚體在非妊娠人群中的應(yīng)用

2.1D-二聚體在靜脈血栓栓塞疾病中的應(yīng)用 D-二聚體在非妊娠人群中常常用于輔助診斷靜脈血栓栓塞性疾病。VTE最常表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，發(fā)生率大約為0.1%～0.2%。D-二聚體是一種敏感但非特異性的診斷測(cè)試。結(jié)合臨床評(píng)分規(guī)則和年齡調(diào)整后的D二聚體截?cái)嘀悼梢蕴岣逷E的診斷特異性[2-3]。常用的臨床評(píng)分規(guī)則有日內(nèi)瓦規(guī)則和威爾斯規(guī)則。同樣地，D二聚體檢測(cè)聯(lián)合臨床評(píng)分規(guī)則也可以幫助篩查門診疑似DVT的患者[4]。

2.2D-二聚體可以指導(dǎo)抗凝治療 確診VTE后，持續(xù)D-二聚體檢測(cè)也可以幫助幫助識(shí)別低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及可以停止抗凝的患者。KEARON等[5]及PALARETI等[6]的研究均說(shuō)明當(dāng)D-二聚體持續(xù)陰性后停止抗凝治療是合理的。

3 D-二聚體在正常孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用

3.1妊娠期的其他止凝血參數(shù)的變化 妊娠期、分娩時(shí)及產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)大，為減少分娩相關(guān)出血并發(fā)癥的發(fā)生，孕產(chǎn)婦體內(nèi)的止凝血系統(tǒng)發(fā)生了一系列變化：(1)凝血因子及凝血原材料的變化。由于體內(nèi)激素的變化，主要是雌激素水平的增加，除了因子Ⅺ，因子、Ⅻ、Ⅹ、Ⅷ、Ⅶ、vWF、和纖維蛋白原在正常妊娠期間顯著增加；(2)血小板的變化。妊娠期間血小板聚集增加，血小板體積及壽命無(wú)明顯變化，但在子宮胎盤消耗增多，造成了良性血小板減少，一般為(80～150)×109L-1；(3)凝血酶抑制劑變化?？鼓覆蛔?，蛋白C不變或輕微升高，蛋白C抑制劑減少，游離蛋白S水平顯著降低，總蛋白S降低幅度較小。

3.2妊娠期纖溶系統(tǒng)及D-二聚體變化 妊娠期纖溶是一個(gè)受調(diào)節(jié)的過(guò)程，取決于纖溶酶原激活劑(tPA 和uPA)和抑制劑(PAI-1/2)之間的平衡。妊娠期間tPA 水平會(huì)增加，但PAI-1的增加更加明顯，因此在妊娠期間可以觀察到纖溶活性降低。但盡管如此，相對(duì)于非妊娠狀態(tài)，整體的纖維蛋白溶解系統(tǒng)仍保持功能活躍。妊娠引起的高凝狀態(tài)和低纖維蛋白溶解的整體表現(xiàn)為血管內(nèi)血栓形成和包括DD在內(nèi)的FDP(纖維蛋白降解產(chǎn)物)增加。

因此，在妊娠期凝血因子增加，凝血抑制因子及纖溶活性降低，血小板聚集增加，導(dǎo)致了孕婦體內(nèi)高凝傾向。大部分變化持續(xù)到產(chǎn)后4～6周恢復(fù)正常，D-二聚體值在產(chǎn)后8周回到基線水平[7]。其中纖溶系統(tǒng)雖然被抑制，但整體仍處于被激活的狀態(tài)，纖溶的特異性產(chǎn)物D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物在妊娠期及產(chǎn)后幾周內(nèi)較非妊娠期高。

3.3可能影響孕產(chǎn)婦D-二聚體值的母體特征 孕齡、母體體重、人種、鐮狀細(xì)胞病、吸煙可能會(huì)影響孕婦體內(nèi)的D-二聚體水平，高齡對(duì)分娩前后的D-二聚體水平無(wú)顯著影響[8]。

3.4各妊娠階段的D-二聚體參考值范圍的建立 馬來(lái)西亞一項(xiàng)橫斷面觀察性研究[9]，包含92名孕婦及31名對(duì)照組婦女，結(jié)果選取中位數(shù)及百分位數(shù)來(lái)表示D-二聚體水平及參考值范圍，對(duì)照組、早孕期、中孕期及晚孕期的D-二聚體水平及參考值范圍分別為0.265(<1.070)mg/mL、0.481(0.357～1.748)mg/mL、1.073(0.771～2.410)mg/mL、1.533(0.771～2.410)mg/L。西班牙GUTIERREZ等[10]完整收集了102名健康孕婦，結(jié)果選取中位數(shù)及百分位數(shù)來(lái)表示D-二聚體水平及參考值范圍，結(jié)果顯示孕早期、孕中期及孕晚期的D-二聚體水平及參考值范圍分別為0.405(0.169～1.202)mg/mL、0.786(0.393～3.258)mg/mL、1.244(0.551～3.333)mg/mL，該結(jié)果與土耳其一項(xiàng)納入416名健康孕婦的橫斷面觀察性研究[11]和塞爾維亞的一項(xiàng)為期1年的前瞻性研究結(jié)果相似[12]。中國(guó)武漢華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究[13]總共調(diào)查了250名孕婦，分別確定了3個(gè)妊娠階段正常孕婦的D-二聚體水平的平均值及參考范圍(以平均數(shù)的95%置信區(qū)間表示)分別為：0.43(0.40～0.45)mg/mL、0.66(0.61～0.72)mg/mL、1.39(1.21～1.60)mg/mL。愛(ài)爾蘭MURPHY等[14]調(diào)查了760名孕周6～42周之間的健康孕婦的D-二聚體值，通過(guò)回歸方法預(yù)測(cè)出了孕周與D-二聚體水平的關(guān)系曲線，并給出了從第6～42周每個(gè)孕周預(yù)測(cè)的第5百分位數(shù)值、中位數(shù)、第95百分位數(shù)值及相對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間。他們所推薦采用的非妊娠D-二聚體臨界值為224 ng/mL，結(jié)果顯示D-二聚體濃度值在小于12周妊娠時(shí)增加至2倍，在19～21+6周孕組中增加至2倍，在28～36+6周孕組中增加至5倍，在38～40+6周組中增加至6倍[14]。

3.4D-二聚體在正常妊娠的變化規(guī)律 大多數(shù)研究呈果顯示，D-二聚體在孕期及產(chǎn)后的變化規(guī)律是妊娠早期開始就顯著高于非妊娠人群，并隨著孕周逐漸增長(zhǎng)，在產(chǎn)褥早期(產(chǎn)后72 h內(nèi))達(dá)到高峰，產(chǎn)后1～8周恢復(fù)值非妊娠水平[15-16]。常用的非妊娠人群的D-二聚體參考值范圍不再適用于孕期，約13%～38%的早孕期孕婦D-二聚體值超過(guò)非妊娠人群參考值，約68%～97%孕中期孕婦D-二聚體值超過(guò)非妊娠人群參考值，約94%～100%晚孕期孕婦D-二聚體值超過(guò)非妊娠人群參考值[9-10,12-14,17]。

3.5影響妊娠各階段D-二聚體參考值范圍的因素 各地研究中心計(jì)算得出的不同孕期的參考值范圍不盡相同，這與人種、實(shí)驗(yàn)室儀器、方法、結(jié)果表達(dá)方式/單位、不同研究相同妊娠階段納入的孕婦孕周不完全一致等原因有關(guān)。測(cè)量D-二聚體濃度的實(shí)驗(yàn)室化學(xué)方法以免疫比濁法應(yīng)用最廣泛。因各妊娠階段D-二聚體值基本不符合正態(tài)分布，各研究的參考值范圍一般采用百分位數(shù)法來(lái)確定，一般表示為中位數(shù)(P2.5～P97.5)。前瞻性的實(shí)驗(yàn)方法可以隨訪整個(gè)妊娠及產(chǎn)后D-二聚體數(shù)值的變化，結(jié)果更真實(shí)可靠，但隨訪時(shí)間長(zhǎng)，資料完整性往往較差，故少有前瞻性實(shí)驗(yàn)來(lái)確定各孕周D-二聚體參考值范圍的研究，且這些研究納入的研究數(shù)量均較少。然國(guó)際上暫無(wú)統(tǒng)一的適用于正常妊娠的D-二聚體參考值范圍，建議每個(gè)實(shí)驗(yàn)中心建立自己當(dāng)?shù)卦袐D的D-二聚體值參考值范圍。

4 D-二聚體在妊娠相關(guān)疾病中的應(yīng)用

4.1在孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞疾病中的應(yīng)用 VTE包括DVT及PE，在妊娠期及產(chǎn)褥期的發(fā)病率約為非妊娠女性的4～5倍[18],逐漸成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。D-二聚體在排除非孕產(chǎn)婦人群VTE方面具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但在孕產(chǎn)婦中的使用仍存在爭(zhēng)議。因呼吸急促、下肢腫脹等VTE癥狀也是妊娠期常見的臨床表現(xiàn)，且D-二聚體值異常升高在孕期及產(chǎn)后十分常見，這使孕產(chǎn)婦的VTE診斷十分棘手。

4.1.1單獨(dú)D-二聚體值診斷孕產(chǎn)婦的價(jià)值 關(guān)于妊娠期及產(chǎn)后VTE的診斷策略的研究很多，研究者們嘗試通過(guò)提高D-二聚體截?cái)嘀祦?lái)提高診斷的準(zhǔn)確性。如浙江大學(xué)一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究[19]納入了16 127名孕周28周后分娩的孕婦，利用受試者工作特征曲線分析表明產(chǎn)后24 h內(nèi)D-二聚體水平的最佳截?cái)帱c(diǎn)為3.695 mg/L，特異性為75.5%，敏感性為73.7%。與非妊娠人群相比，其敏敏度及特異度仍較低。另外一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究提出,D-二聚體診斷孕產(chǎn)婦肺栓塞疾病的準(zhǔn)確性較差[20]。其主要的研究對(duì)象包括明確診斷PE的181名孕期或產(chǎn)褥期的女性，以及259名明確排除PE診斷的孕期或產(chǎn)褥期的女性。該研究分析了D-二聚體診斷PE的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明使用標(biāo)準(zhǔn)閾值時(shí)D-二聚體的敏感性和特異性分別為88.4%和8.8%，使用妊娠特異性閾值時(shí)分別為 69.8% 和 32.8%。研究者們認(rèn)為對(duì)于疑似診斷PE的孕婦及產(chǎn)后女性，均應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)的診斷來(lái)確保安全管理。OKONOFUA等[21]對(duì)此研究表示了認(rèn)同，他提出需要謹(jǐn)慎看待之前對(duì)D-二聚體的依賴，同時(shí)必須尋找更可靠的診斷妊娠期PE的標(biāo)準(zhǔn)。單獨(dú)D-二聚體來(lái)預(yù)測(cè)產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生價(jià)值還有待進(jìn)一步探討。

4.1.2D-二聚體聯(lián)合臨床評(píng)分標(biāo)規(guī)則診斷孕產(chǎn)婦VTE D-二聚體聯(lián)合臨床評(píng)分標(biāo)規(guī)則來(lái)排除VTE是近年來(lái)的新方向。在過(guò)去幾年里，發(fā)表了2項(xiàng)使用D-二聚體聯(lián)合臨床評(píng)分規(guī)則來(lái)排除妊娠期肺栓塞的前瞻性研究，得到了正向的結(jié)論。在第一項(xiàng)研究[22]中，納入了395名經(jīng)急診評(píng)估疑似PE的孕婦，應(yīng)用改良日內(nèi)瓦評(píng)分和D-二聚體水平將疑似PE(急性新發(fā)或惡化的呼吸急促或不明原因胸痛)的孕婦分為兩組。納入中低風(fēng)險(xiǎn)組及小于D-二聚體截?cái)嘀档幕颊吲懦齈E診斷，其余患者均行雙下肢靜脈血管超聲：陽(yáng)性則考慮PE；陰性則進(jìn)一步行CTPA，若CTPA結(jié)果無(wú)法確定，則進(jìn)一步行肺通氣灌注掃描。該研究中，總的PE發(fā)生率為7.1%。在中低風(fēng)險(xiǎn)組中，約14.2%的疑似PE患者避免了CT下肺動(dòng)脈造影(CTPA)檢查。根據(jù)臨床規(guī)則和D-二聚體水平檢測(cè)避免行CTPA的患者在隨訪期間均未再次診斷為DVT。但該研究存在一些局限性：修訂后的日內(nèi)瓦規(guī)則依賴的客觀變量并非特定于孕產(chǎn)婦；該研究的D-二聚體截?cái)嘀挡⑽瘁槍?duì)孕產(chǎn)婦做出調(diào)整，限制了其在妊娠早期以外的效用。

在第2項(xiàng)研究中[23]，納入了498名臨床疑似PE的孕婦，探索了選擇性D-二聚體截?cái)嘀?如果不滿足任何評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)則為1 000 ng/mL，如果滿足一條或多條評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，則為500 ng/mL)和YEARS臨床評(píng)分規(guī)則在疑似PE孕婦的管理中的應(yīng)用。YSARS使用的3個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：DVT的臨床體征；咯血；PE作為最可能的診斷[24]。有DVT癥狀或體征的患者均進(jìn)行下肢靜脈超聲檢查。然后結(jié)合YEARS標(biāo)準(zhǔn)和選擇性D-二聚體水平將無(wú)癥狀患者進(jìn)一步分為需要CTPA檢查的患者和僅需要臨床隨訪觀察的患者。在所有疑似PE的孕婦中有39%避免使用CTPA。在未接受CTPA的孕婦中僅有1名(0.51%)孕婦在隨訪過(guò)程中確診為VTE。該研究同樣存在一些局限性：“評(píng)估PE是否是最可能的診斷”是YEARS規(guī)則中最具決定性的變量，但這個(gè)主觀變量具有不確定性，可重復(fù)性差；且提前得知患者D-二聚體水平可能會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)診斷PE可能性的評(píng)估；該研究使用的D-二聚體截?cái)嘀惦m然針對(duì)臨床評(píng)分規(guī)則有所調(diào)整，但仍沒(méi)有針對(duì)孕齡進(jìn)行調(diào)整。

然而，GOODACRE等[25]對(duì)上述2種方案策略均進(jìn)行了驗(yàn)證，該研究納入了一組包含219名已經(jīng)采用CTPA進(jìn)行診斷的可疑PE的孕婦隊(duì)列，研究者們提出了擔(dān)憂，認(rèn)為以上2種策略可能不安全。在該隊(duì)列中，使用改良日內(nèi)瓦臨床評(píng)分規(guī)則/D-二聚體策略將避免21%的女性進(jìn)行CTPA檢查，包括12例確診PE患者中的3例；使用YEARS規(guī)則/D-二聚體策略將避免44%的女性進(jìn)行CTPA檢查，包括12例PE確診患者中的5例。計(jì)算得出的改良日內(nèi)瓦規(guī)則/D-二聚體和YEARS規(guī)則/D-二聚體策略診斷PE的敏感性分別為75.0%(95%CI：42.8%～93.3%)和58.3%(95%CI：28.6%～83.5%)。但在這個(gè)英國(guó)隊(duì)列中，這2種策略的失敗可能是由于隊(duì)列中的人群使用抗凝治療降低了D-二聚體水平，使得一部分本應(yīng)進(jìn)入下一步影像學(xué)檢查的患者提前被排除了PE診斷。

這些研究提示，利用臨床評(píng)分規(guī)則結(jié)合傳統(tǒng)的D-二聚體檢測(cè)進(jìn)行妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病診斷的新策略幫助臨床醫(yī)生排除妊娠期PE診斷提供了新的思路和方向，減少不必要的影像學(xué)檢查和輻射傷害，但相關(guān)可靠性的前瞻性研究較少，現(xiàn)有的一些研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，有待更多診斷性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些新策略的準(zhǔn)確性。

4.2D-二聚體在其他妊娠相關(guān)疾病中的應(yīng)用 D-二聚體的水平還可以預(yù)測(cè)患有妊娠期高血壓疾病[26-27]、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦[28-29]的妊娠結(jié)局，并指導(dǎo)抗凝治療改善妊娠結(jié)局。但D-二聚體作為獨(dú)立因素進(jìn)行預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)疾病的妊娠結(jié)局作用不顯著，需要聯(lián)合其他指標(biāo)提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。最近還有研究表明，感染了COVID-19的孕婦的D-二聚體顯著高于未感染病毒的孕婦，對(duì)于感染孕婦產(chǎn)后采用抗凝治療可以改善預(yù)后[30]。

5 小 結(jié)

D-二聚體廣泛應(yīng)用在非妊娠人群中。其在孕期及產(chǎn)后的變化規(guī)律更復(fù)雜，關(guān)于其應(yīng)用價(jià)值有著有廣泛的探索。其在孕期及產(chǎn)褥期處于一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，無(wú)論是利用傳統(tǒng)的D二聚體截?cái)嘀祷蚴侨焉锾禺愋缘腄-二聚體截?cái)嘀?，其作為?dú)立因素診斷和預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的價(jià)值均有限。目前，研究的新方向是聯(lián)合臨床評(píng)分規(guī)則提高診斷的準(zhǔn)確性。