針灸治療心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

唐 強(qiáng) 王艷霞 李宇婷 尹 俠 馬西元 李宏玉

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)科，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040

由于不健康生活方式的形成，我國(guó)缺血性心臟疾病患病率逐年升高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。再灌注是治療心肌缺血的重要方式，經(jīng)過(guò)介入或溶栓治療后，可恢復(fù)心臟缺血區(qū)域血流，然而一些患者經(jīng)過(guò)治療后會(huì)引起較缺血時(shí)更加嚴(yán)重的損傷，如心律失常、心肌梗死面積增加及心臟舒縮功能異常等[1]，形成心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）。研究發(fā)現(xiàn)，MIRI的發(fā)生發(fā)展可能與氧自由基大量增多、炎癥反應(yīng)、鈣離子超載、細(xì)胞凋亡及線粒體通透性改變等方面相關(guān)[2]。

以針刺處理為主的中醫(yī)治療可以緩解再灌注損傷，并取得一定進(jìn)展。灸法作為中醫(yī)特色療法之一，也能夠減輕再灌注損傷。本文主要對(duì)針刺的作用機(jī)制及治療方法歸納總結(jié)，并探討艾灸的相關(guān)作用機(jī)制及方法，以便于為臨床工作提供有效的治療方案。

1 MIRI的病因病機(jī)

心肌再灌注損傷的表現(xiàn)符合中醫(yī)“胸痹”“心悸”的臨床癥狀，心脈痹阻不通是其主要病機(jī)。缺血性心臟病是因血流灌注減少或管腔狹窄所致，機(jī)體正氣虧虛，再灌注時(shí)血液突然增多，心臟負(fù)擔(dān)加重，無(wú)法推動(dòng)血液運(yùn)行，形成瘀血，氣虛及血瘀進(jìn)一步造成痰凝，三者相互影響，誘發(fā)MIRI[3]。寒邪侵犯人體，致使氣血津液凝滯于心脈，形成胸痹；飲食不當(dāng)、情緒不暢、年老等內(nèi)在因素，形成氣滯、痰飲阻礙心臟脈絡(luò)，從而出現(xiàn)再灌注后無(wú)復(fù)流、心律失常等表現(xiàn)[4]。

2 針刺治療

2.1 作用機(jī)制

2.1.1 減少細(xì)胞凋亡 凋亡是MIRI的主要發(fā)病機(jī)制之一，包括死亡受體和線粒體兩條途徑，這兩種信號(hào)通路激活caspase-3，促使細(xì)胞凋亡。Bcl-2 蛋白家族在調(diào)控凋亡過(guò)程中也起著重要作用，抗凋亡蛋白Bcl-2可以抑制其他促凋亡蛋白的表達(dá)[5]。針刺預(yù)處理可以降低caspase-3 mRNA 表達(dá)水平[6]，調(diào)整促凋亡Bax蛋白和抑凋亡Bcl-2 蛋白間的比值[7]，以減少凋亡，保護(hù)受損心肌細(xì)胞。

2.1.2 抗氧化 心臟在缺血、缺氧條件下，氧自由基的清除減少，生成增多，恢復(fù)血液供應(yīng)后，氧自由基呈現(xiàn)出持續(xù)增加的趨勢(shì)，并誘發(fā)細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損害心肌組織[8-9]。邵明璐等[10]研究表明，針刺夾脊穴可能通過(guò)Nrf2-ARE 途徑，增強(qiáng)氧自由基的清除能力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的堆積，從而保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.1.3 減輕鈣離子超載 鈣離子超載可以導(dǎo)致線粒體膜通透性增大、膜電位異常，并釋放促凋亡細(xì)胞因子，引起細(xì)胞死亡；鈣蛋白酶的激活也可以引起再灌注損傷[11]。針刺手厥陰經(jīng)穴內(nèi)關(guān)、郄門(mén)能夠提高鈣網(wǎng)蛋白mRNA的表達(dá)水平，從而抑制鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放，減少胞漿內(nèi)鈣超載，減輕損傷，而針刺合谷組與MIRI 模型組比較沒(méi)有差異[12]，驗(yàn)證了心包經(jīng)穴對(duì)心臟的特異性保護(hù)作用。

2.1.4 抑制炎癥反應(yīng) 急性炎癥反應(yīng)與MIRI 密切相關(guān)，包括炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放。TLR4/NF-κB 通路及其下游NLRP3 炎癥小體、促炎因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1 在MIRI 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[13]。電針內(nèi)關(guān)、心俞、膻中穴預(yù)處理可以減少M(fèi)IRI 大鼠心肌組織NF-κBp65 蛋白的表達(dá)和血清IL-6的含量，促進(jìn)IL-10的釋放，調(diào)節(jié)炎癥因子間的動(dòng)態(tài)平衡，以減少急性MIRI 后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，與阿托伐他汀預(yù)處理組的心臟保護(hù)效應(yīng)一致[14]。

2.1.5 改善線粒體功能 缺血再灌注后，氧自由基大量增加、ATP 代謝異常等因素導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)及功能改變，線粒體膜通透性增加，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡，加重心肌損傷程度[15]。張小蕾等[16]研究表明，電針內(nèi)關(guān)、足三里、關(guān)元穴可以抑制線粒體活性氧的生成，從而減少Cyt-C、caspase-9、caspase-3 等凋亡因子的含量，起到抗MIRI 作用。

2.2 穴位的選擇

內(nèi)關(guān)穴作為心包經(jīng)絡(luò)穴和八脈交會(huì)穴之一，治療心血管系統(tǒng)疾病具有特異性，可以改善MIRI 大鼠血清代謝物模式、抗再灌注時(shí)心律失常、修復(fù)受損心肌細(xì)胞等[17-19]。電針心經(jīng)神門(mén)、通里穴通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元電活動(dòng)等，起到抗MIRI的作用[20-21]。心俞穴是心之背俞穴，可以推動(dòng)心臟脈絡(luò)的氣血運(yùn)行，與內(nèi)關(guān)穴合用可發(fā)揮優(yōu)于缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用[22]。以上穴位的選取以經(jīng)絡(luò)循行理論為依據(jù)，與心臟有著密切聯(lián)系，作為有效穴已廣泛用于臨床心臟疾患的治療中。

基于夾脊穴調(diào)節(jié)督脈與膀胱經(jīng)之氣血，T4、T5夾脊穴與厥陰俞、心俞穴相鄰，可以產(chǎn)生保護(hù)心臟作用的理論基礎(chǔ)，其治療MIRI 取得一定療效。李洋等[23]研究表明，針刺T4、T5夾脊穴可以改善MIRI 大鼠心肌組織病理變化，調(diào)控細(xì)胞色素P450 通路及其代謝產(chǎn)物含量，保護(hù)受損心肌，與針刺內(nèi)關(guān)組療效無(wú)差異。邵明璐等[10]研究表明在改善心肌組織病理形態(tài)、減少氧化應(yīng)激方面，針刺夾脊組療效優(yōu)于針刺內(nèi)關(guān)組。兩者實(shí)驗(yàn)結(jié)果均肯定了夾脊穴對(duì)MIRI的治療作用，而效果差異可能與實(shí)驗(yàn)過(guò)程中研究者針刺手法、模型建立方法及研究方向不同有關(guān)。此外，近年來(lái)標(biāo)本配穴預(yù)處理通過(guò)針刺內(nèi)關(guān)、足三里、關(guān)元穴也用于防治MIRI。足三里可以生發(fā)胃氣、宣痹通陽(yáng)，關(guān)元能夠補(bǔ)腎填精，固護(hù)先天之本，三穴合用針對(duì)MIRI 本虛標(biāo)實(shí)之質(zhì)，通過(guò)調(diào)控多種途徑以減輕再灌注時(shí)心肌損傷，療效優(yōu)于單刺內(nèi)關(guān)組[24-26]。

穴位選取方面尚無(wú)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，除心經(jīng)與心包經(jīng)特定腧穴外，夾脊穴與標(biāo)本配穴可能會(huì)發(fā)揮類似甚至更優(yōu)的MIRI 治療作用，而具體治療效果及如何最大程度發(fā)揮不同穴位之間的配伍作用有待更深入探討。

2.3 干預(yù)時(shí)間的選擇

多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選擇在心肌缺血再灌注模型建立前實(shí)施針刺預(yù)處理，但臨床工作中，缺血性心臟病不具備預(yù)見(jiàn)性，患者間存在個(gè)體差異，因此在缺血后給予對(duì)癥治療更符合實(shí)際。Bai 等[27]建立MIRI 模型后電針干預(yù)7 d，結(jié)果顯示電針刺激內(nèi)關(guān)穴可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗MIRI 作用。再灌注期間越早進(jìn)行針刺處理，可能會(huì)更有效地發(fā)揮針刺的保護(hù)心肌作用。謝晉等[28]于再灌注前20 min、再灌注即刻及再灌注前后各10 min 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)針刺MIRI 大鼠內(nèi)關(guān)、神門(mén)穴，三組均能降低心電圖ST 段值，減少心肌梗死面積及細(xì)胞凋亡，最有效的時(shí)間窗為再灌注開(kāi)通前后均進(jìn)行針刺治療。仲澤昊等[29]設(shè)立再灌注即刻、30、60、120 min 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)針刺大鼠內(nèi)關(guān)穴，結(jié)果顯示與模型組比較，于再灌注30 min 進(jìn)行干預(yù)能夠產(chǎn)生最佳心肌保護(hù)效應(yīng)。

以上研究表明針刺介入時(shí)間的不同能夠產(chǎn)生療效差異，可能與再灌注期間炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、自噬等表達(dá)水平相關(guān)。但兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)僅存在再灌注即刻進(jìn)行針刺一個(gè)交叉點(diǎn)，因此尚無(wú)法明確針刺的最佳介入點(diǎn)及治療療程，未來(lái)研究中仍需要設(shè)置更多范圍的時(shí)間點(diǎn)以明確能最大程度發(fā)揮針刺作用的治療時(shí)間。

2.4 電針參數(shù)的選擇

不同強(qiáng)度和頻率的電流可能對(duì)MIRI 大鼠產(chǎn)生不同的保護(hù)效應(yīng)，明確各種頻率的療效差異，對(duì)電針干預(yù)MIRI 具有重要意義。石力等[30]設(shè)置低頻為2 Hz，高頻為50 Hz，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低頻電針組能降低缺血30 min 后的ST 段值、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶的含量，增加心肌組織中乙酰膽堿受體M2AChR、α7nAChR的表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡來(lái)減輕再灌注損傷，但高頻電針組對(duì)上述指標(biāo)無(wú)明顯影響。而王雙昆等[31]得出相反結(jié)果，設(shè)置低頻為20 Hz，高頻為120 Hz，發(fā)現(xiàn)兩組對(duì)血漿ET、ANP、TXB 及6-Keto-PGF1α 含量均有調(diào)節(jié)作用，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）；但高頻電針組血清中一氧化氮的含量高于低頻組，更有利于減輕心肌細(xì)胞的損傷。林亞平等[32]也表明，高頻組（100 Hz）與低頻組（2 Hz）比較，更能夠減輕心肌再灌注損傷程度。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在較大差別，可能與高低頻參數(shù)選取范圍及研究指標(biāo)不同相關(guān)，而具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

由此可見(jiàn)，電針參數(shù)也是影響治療效果的一個(gè)重要因素。高低頻均可減輕再灌注損傷，但可能針對(duì)不同的研究指標(biāo)發(fā)揮相應(yīng)的治療作用。目前有關(guān)電針參數(shù)研究甚少，仍需要更多深入的研究以便明確高低頻的作用范圍。

3 艾灸療法

3.1 對(duì)心臟的保護(hù)作用

MIRI的實(shí)質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，治療以“補(bǔ)、通”為原則，艾灸所具有的溫?zé)?、補(bǔ)益效應(yīng)與MIRI的病理性質(zhì)相符，因此具有較好的抗再灌注損傷作用。艾葉味苦、性微溫，能夠溫經(jīng)通絡(luò)、行氣散瘀。艾灸可以擴(kuò)張局部血管，加速血液流動(dòng)，防止血栓的形成，對(duì)體內(nèi)的免疫反應(yīng)起到調(diào)節(jié)作用[33]。

3.2 灸法的選擇

艾灸刺激部位基于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論，可以選取主治心臟疾患的特定腧穴。艾灸內(nèi)關(guān)穴，可以縮小MIRI 大鼠心肌梗死面積，減輕心肌組織病理?yè)p傷，降低Beclin1 含量，進(jìn)而抗心肌再灌注期過(guò)度自噬，產(chǎn)生與自噬抑制劑3-MA 相似的保護(hù)作用[34]，但與針刺內(nèi)關(guān)穴比較，療效較差[35]。溫和灸內(nèi)關(guān)、足三里、關(guān)元可以發(fā)揮類似于缺血預(yù)處理的心臟保護(hù)效應(yīng)，以減輕再灌注損傷[36]。艾灸的時(shí)間、部位及劑量可能對(duì)MIRI的療效產(chǎn)生差異。黃河等[37]表明在改善心肌組織缺血缺氧情況、減少細(xì)胞凋亡、保護(hù)受損心肌等方面，艾灸10 d的療效優(yōu)于艾灸5 d的療效。艾灸特定腧穴可以起到治療MIRI 作用，但其治療處方?jīng)]有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因而相關(guān)治療作用仍需要大量研究以證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

針刺治療MIRI 取得了一定成效，可作用于損傷后不同信號(hào)通路之間，艾灸療法也處在發(fā)展的階段。不足之處在于：現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，MIRI 模型建立方法尤其缺血與再灌注時(shí)間、針刺手法等方面存在差異，均影響著治療結(jié)果，導(dǎo)致對(duì)針刺療效產(chǎn)生不同的觀點(diǎn)，選擇合理統(tǒng)一的方案以用于臨床還需要進(jìn)行深入探索。臨床上無(wú)法預(yù)測(cè)缺血性心臟病的發(fā)生時(shí)間，多數(shù)人缺少未病先防的保健意識(shí)，尤其針刺預(yù)處理的運(yùn)用，發(fā)病后患者之間存在個(gè)體差異，增加了臨床上預(yù)處理的難度。目前關(guān)于針刺后處理治療MIRI的最佳干預(yù)點(diǎn)、治療時(shí)程及其后續(xù)效應(yīng)尚沒(méi)有明確，再灌注期間盡早予以針刺更能減少損傷，但臨床上西醫(yī)再灌注技術(shù)與中醫(yī)針刺治療如何結(jié)合運(yùn)用也是難題，均應(yīng)該成為今后研究的重點(diǎn)方向。有關(guān)針刺穴位、電針儀參數(shù)等方面仍存在問(wèn)題，如何最大發(fā)揮不同穴位之間的協(xié)同作用、如何通過(guò)適宜的電流刺激加強(qiáng)針刺作用仍然需要確立規(guī)范化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以便客觀評(píng)價(jià)針刺效果。艾灸作為中醫(yī)特色療法，操作簡(jiǎn)便，副作用小，可以從“治未病”角度用以防病保健，但關(guān)于艾灸治療MIRI的研究較少，具體作用機(jī)制及治療劑量、時(shí)間、方式與療效之間的關(guān)系仍需要大量研究闡明。