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    國(guó)產(chǎn)鹽酸溴己新可溶性粉在雞體內(nèi)的生物等效性評(píng)價(jià)

    2022-12-12 02:51:48孫健李彥段笑笑郭莉莉吳寧鵬李慧素楊潔趙永達(dá)
    關(guān)鍵詞:溴己新工作液制劑

    孫健,李彥,段笑笑,郭莉莉,4,吳寧鵬,李慧素,楊潔,趙永達(dá),4

    (1. 青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,山東青島 266109; 2. 青島市動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心,山東青島 266073;3. 河南省獸藥飼料監(jiān)察所,河南鄭州 450015; 4. 青島博霖生物科技有限公司,山東青島 266111)

    動(dòng)物呼吸道因直接接觸外界環(huán)境,易受環(huán)境、氣候變化等因素的影響而誘發(fā)各種呼吸道疾病,如肺炎、支氣管炎、支氣管哮喘等。畜禽患呼吸道疾病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為咳嗽,流鼻涕,伸頸、張口呼吸,帶有呼嚕音或發(fā)不出聲音,頻繁甩頭,嚴(yán)重時(shí)會(huì)因痰液過(guò)多而呼吸困難。近年來(lái),畜禽呼吸道疾病多發(fā)且難以控制,引起呼吸道疾病的主要原因?yàn)槎喾N復(fù)雜病原體、不利的環(huán)境因素、多重混合感染等,禽流感、雞新城疫、傳染性支氣管炎等疾病也會(huì)誘發(fā)呼吸道癥狀[1]。畜禽類呼吸道疾病除需要對(duì)因治療外,還應(yīng)輔以鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘等藥物來(lái)緩解呼吸道癥狀。祛痰藥可以促進(jìn)呼吸道分泌,降低痰液黏稠度,使痰液容易排出。鹽酸溴己新(bromhexine hydrochloride)為半合成的鴨嘴花堿衍生物,最早由德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā),它可直接作用于支氣管腺體,促進(jìn)黏液分泌,降低痰液黏度,有利于黏痰的咳出[2],常用于急/慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張等疾病的治療[3],歐盟已批準(zhǔn)用于牛、豬等畜類和禽類的呼吸道疾病治療[4]。此外,鹽酸溴己新還可增強(qiáng)對(duì)抗生素的吸收效果,提高療效[5]。本試驗(yàn)根據(jù)文獻(xiàn)[6]要求,以德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的鹽酸溴己新可溶性粉為參比制劑,以國(guó)產(chǎn)鹽酸溴己新可溶性粉為受試制劑,通過(guò)雞血漿中溴己新HPLC-MS/MS測(cè)定方法的建立,研究2種鹽酸溴己新可溶性粉的生物等效性,為獸醫(yī)臨床鹽酸溴己新可溶性粉的合理使用提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 材料與試劑

    鹽酸溴己新,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.8%,批號(hào)100427-201903,中國(guó)食品藥品檢定研究院;受試制劑鹽酸溴己新可溶性粉,規(guī)格1%,批號(hào)20200319,保定冀中藥業(yè)有限公司;參比制劑鹽酸溴己新可溶性粉,規(guī)格1%,批號(hào)0602506,德國(guó)勃林格殷格翰公司;甲醇、乙腈,色譜級(jí),美國(guó)Sigma公司;甲酸,色譜級(jí),德國(guó)Merck公司;不銹鋼灌胃針,20號(hào)90 mm,創(chuàng)博環(huán)球(北京)生物科技有限公司;一次性負(fù)壓采血管(含肝素鈉),3 mL,山東奧賽特醫(yī)療器械有限公司;水為自制超純水。

    1.2 儀器與設(shè)備

    高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀,配電噴霧離子源,Thermo Fisher TSQ Quantiva;3-30K高速臺(tái)式離心機(jī),美國(guó)Sigma公司;CenLee 4K臺(tái)式低速離心機(jī),湖南湘立科學(xué)儀器有限公司。

    1.3 溶液的配制

    鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液(1 mg/mL):準(zhǔn)確稱取鹽酸溴己新11.15 mg于10 mL棕色容量瓶中,用甲醇溶解定容至刻度,搖勻,-20 ℃保存。

    鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)中間工作液(10 μg/mL):準(zhǔn)確吸取鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液1 mL于100 mL棕色容量瓶中,用甲醇定容至刻度,搖勻?,F(xiàn)配現(xiàn)用。

    鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液:準(zhǔn)確吸取一定量鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)中間工作液,用超純水稀釋為所需濃度?,F(xiàn)配現(xiàn)用。

    0.1%甲酸乙腈溶液:取乙腈1 000 mL,加入1 mL甲酸,混勻。

    30%乙腈溶液(含0.1%甲酸):取乙腈300 mL,加入0.3 mL甲酸,并用超純水稀釋定容至1 000 mL。

    0.1%甲酸水溶液:取甲酸1 mL,用超純水稀釋定容至1 000 mL。

    1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    隨機(jī)挑選健康黃羽肉雞(羅斯317)70只,體質(zhì)量1.5~1.8 kg,雌雄各半,河南后羿生物工程股份有限公司提供。肉雞每天定時(shí)給料2次,飼料不含藥物,自由飲水,給藥前適應(yīng)性飼喂10 d,并記錄雞群每天的精神狀態(tài)、飲水、采食等情況。動(dòng)物房和隔離器使用前用甲醛+高錳酸鉀熏蒸、消毒3 d,隔離器溫度18~25 ℃,相對(duì)濕度30%~50%。

    1.5 樣品處理與測(cè)試條件

    1.5.1 樣品處理

    血漿樣品自然解凍后,取0.2 mL于離心管中,加入0.1%甲酸乙腈溶液1 mL,渦旋2 min,以10 000 r/min離心10 min。取上清液0.3 mL,加入超純水0.7 mL,混勻,過(guò)0.22 μm有機(jī)濾膜。

    1.5.2 溴己新濃度測(cè)定

    血漿樣品按1.5.1節(jié)方法處理后,使用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀分析測(cè)定。每批樣品測(cè)定前須重新制備空白基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線,線性范圍0.2~30 ng/mL,并制備500 ng/mL、100 ng/mL、10 ng/mL、5 ng/mL 4個(gè)濃度水平的質(zhì)控樣品。超出檢測(cè)線性范圍的,使用空白基質(zhì)稀釋后重新測(cè)定。

    1.5.2.1 色譜條件

    色譜柱,Waters ACQUITY BEH C18(100 mm×2.1 mm,1.7 μm);柱溫,30 ℃;進(jìn)樣量,2 μL;流動(dòng)相A相為乙腈,B相為0.1%甲酸水溶液;流量,0.3 mL/min。梯度洗脫程序見(jiàn)表1。

    表1 梯度洗脫程序

    1.5.2.2 質(zhì)譜條件

    離子源,電噴霧離子源;掃描方式,正離子掃描;檢測(cè)方式,多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(multi reaction monitor,SRM);電離電壓,3.0 kV;鞘氣,20(相對(duì)單位);輔助氣,5(相對(duì)單位);離子遷移管溫度,300 ℃;霧化溫度,350 ℃。定性離子對(duì)、定量離子對(duì)及碰撞能等參數(shù)見(jiàn)表2。

    表2 溴己新的定量離子對(duì)、定性離子對(duì)及碰撞能

    1.6 方法學(xué)考察

    參照文獻(xiàn)[7]進(jìn)行溴己新濃度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證。

    1.6.1 方法特異性考察

    取6份來(lái)自不同雞的空白血漿,各取0.2 mL,按1.5.1節(jié)方法處理,按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定??疾毂驹囼?yàn)條件下方法特異性,分析是否存在內(nèi)源性物質(zhì)干擾。

    1.6.2 基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

    取8份雞空白血漿,按1.5.1節(jié)方法處理,離心后分別取上清液0.3 mL,加入超純水0.65 mL及一定濃度鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液0.05 mL,使鹽酸溴己新濃度分別為0.2 ng/mL、0.5 ng/mL、 1 ng/mL、2 ng/mL、5 ng/mL、10 ng/mL、20 ng/mL、30 ng/mL,按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定。以測(cè)得的溴己新定量離子峰面積為縱坐標(biāo)(y軸),以溴己新濃度為橫坐標(biāo)(x軸),1/x2為權(quán)重系數(shù),進(jìn)行線性回歸,繪制基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

    1.6.3 檢測(cè)限與定量限確定

    取雞空白血漿6份,添加不同濃度的鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,按1.5.1節(jié)方法處理,按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定,分別將信噪比>3、信噪比>10確定為檢測(cè)限和定量限。

    1.6.4 精密度與回收率考察

    取雞空白血漿24份,分別添加不同濃度鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,進(jìn)行鹽酸溴己新濃度分別為5 ng/mL(定量限)、10 ng/mL(低濃度)、100 ng/mL(中濃度)和500 ng/mL(高濃度)的添加回收試驗(yàn),計(jì)算回收率。每個(gè)濃度水平設(shè)6個(gè)平行樣品,重復(fù)3次,每批次間隔1 d以上。計(jì)算回收率和精密度平均值及批內(nèi)、批間變異系數(shù)。

    1.6.5 反復(fù)凍融穩(wěn)定性考察

    取雞空白血漿8份,分別添加一定量鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,配制鹽酸溴己新濃度分別為500 ng/mL(高濃度)和10 ng/mL(低濃度)的血漿樣品,每個(gè)濃度4個(gè)平行,-20 ℃冷凍12 h,然后取出常溫融化,反復(fù)凍融3次,得凍融后血漿樣品。取凍融后血漿樣品0.2 mL,按1.5.1節(jié)方法處理,按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定,考察鹽酸溴己新的穩(wěn)定性。

    1.6.6 樣品溶液儲(chǔ)存穩(wěn)定性考察

    取雞空白血漿12份,分別添加一定量鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,配制鹽酸溴己新濃度分別為500 ng/mL(高濃度)、100 ng/mL(中濃度)、10 ng/mL(低濃度)的血漿樣品,每個(gè)濃度4個(gè)平行,按1.5.1節(jié)方法處理后,所得樣品分別在自動(dòng)進(jìn)樣器中4 ℃放置24 h、48 h、72 h,并按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定,考察樣品溶液中鹽酸溴己新的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

    1.6.7 基質(zhì)效應(yīng)考察

    取5份來(lái)自不同雞的空白血漿,每份一分為二,分別添加一定量鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,配制鹽酸溴己新濃度分別為500 ng/mL(高濃度)、5 ng/mL(低濃度)的血漿樣品,每個(gè)濃度5個(gè)平行,按1.5.1節(jié)方法處理,按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定,考察不同雞空白血漿的基質(zhì)效應(yīng)。

    1.6.8 稀釋可靠性考察

    取雞空白血漿5份,分別添加一定量鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,配制鹽酸溴己新濃度1 000 ng/mL血漿樣品。取血漿樣品0.2 mL,按1.5.1節(jié)方法處理后,用空白基質(zhì)稀釋10倍制成樣品稀釋溶液,按1.5.2測(cè)試條件測(cè)定稀釋溶液,考察樣品的稀釋可靠性。

    1.6.9 殘留效應(yīng)考察

    在雞空白血漿中添加一定量鹽酸溴己新標(biāo)準(zhǔn)工作液,配制鹽酸溴己新濃度600 ng/mL血漿樣品,按1.5.1節(jié)方法處理,按1.5.2節(jié)測(cè)試條件測(cè)定,進(jìn)樣順序?yàn)檠獫{樣品—空白血漿,考察高濃度血漿樣品進(jìn)樣后的殘留情況。

    1.7 生物等效性試驗(yàn)

    1.7.1 設(shè)盲

    申請(qǐng)者去除參比制劑、受試制劑外包裝并另行統(tǒng)一包裝,以A、B字母標(biāo)記區(qū)分。設(shè)盲人員按照雞編號(hào)隨機(jī)對(duì)應(yīng)給予A藥或B藥。雞的編號(hào)對(duì)應(yīng)的給藥字母作為一級(jí)盲底,A和B字母對(duì)應(yīng)的藥物作為二級(jí)盲底,分別由設(shè)盲人員和申請(qǐng)者保存。

    1.7.2 給藥劑量與給藥方法

    受試制劑、參比制劑均以鹽酸溴己新可溶性粉計(jì),單次給藥劑量為250 mg/kg。

    根據(jù)雞體質(zhì)量,計(jì)算并準(zhǔn)確稱取受試制劑、參比制劑,分別用超純水溶解并吸取至注射器中,然后給注射器編號(hào),并按照設(shè)盲程序,將雞編號(hào)與注射器編號(hào)對(duì)應(yīng)。給藥時(shí),將注射器中的藥液全部灌入雞胃,再使用3~5 mL生理鹽水沖洗灌胃針并灌入雞胃。給藥過(guò)程持續(xù)時(shí)間不超過(guò)1 min,給藥完成后,立即開(kāi)始計(jì)時(shí)。

    1.7.3 血漿樣本采集

    雞采用側(cè)臥方式保定,翅下靜脈設(shè)置留置針,于采血開(kāi)始后2 h拆除。每次使用留置針采血時(shí),棄去前端0.5 mL血液,采血后立即向留置針管帽中注入肝素鈉溶液約0.5 mL抗凝。采血分別于給藥前0 min以及給藥后2 min、4 min、8 min、12 min、16 min、20 min、25 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h進(jìn)行,每次采血約1.5 mL至一次性負(fù)壓采血管(含肝素鈉)。采集的血漿樣本以4 000 r/min離心10 min,移取上層血漿至帶標(biāo)記的離心管中,于-20 ℃冷凍保存,作為血漿樣品。

    1.8 數(shù)據(jù)處理

    采用Phoenix WinNonlin 5.2.1軟件中的非房室模型,按照采血時(shí)間和所測(cè)得的溴己新濃度計(jì)算鹽酸溴己新在雞體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括從0到計(jì)算時(shí)間(t)藥時(shí)曲線下面積(AUC0-t)、從0到無(wú)限長(zhǎng)時(shí)間(∞)藥時(shí)曲線下面積(AUC0-∞)、峰濃度(Cmax)、峰時(shí)間(tmax)、消除半衰期(t1/2β)等。其中AUC0-t值、AUC0-∞值、Cmax經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后,采用軟件SPSS 22.0多因素方差分析法(ANOVA)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn),采用雙側(cè)t檢驗(yàn)法和90%置信區(qū)間法評(píng)價(jià)藥品生物等效性。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 方法學(xué)驗(yàn)證

    由圖1可知,溴己新保留時(shí)間3.5 min,血漿樣品中溴己新與雜質(zhì)峰分離效果較好,峰形良好,雜質(zhì)對(duì)溴己新的測(cè)定無(wú)干擾,方法特異性好。

    詳細(xì)的方法學(xué)研究結(jié)果顯示:血漿中溴己新濃度為0.2~30 ng/mL時(shí),溴己新濃度與峰面積線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)大于0.99;血漿中溴己新檢測(cè)限為2 ng/mL,定量限為5 ng/mL;鹽酸溴己新濃度5~500 ng/mL范圍內(nèi),批內(nèi)平均回收率91.6%~116.2%,批內(nèi)變異系數(shù)1.8%~7.8%,批間平均回收率98.1%~110.3%,批間變異系數(shù)3.7%~7.7%,變異系數(shù)均小于15%,精密度符合要求。結(jié)果見(jiàn)表3。

    此外,鹽酸溴己新在雞血漿中反復(fù)凍融3次后,溴己新穩(wěn)定性良好,且處理后的樣品溶液4 ℃保存72 h后仍穩(wěn)定,不同濃度檢測(cè)均值與標(biāo)示濃度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于15%。6份來(lái)自不同雞的空白血漿存在不同程度的基質(zhì)增強(qiáng)效應(yīng),定量計(jì)算時(shí)須采用基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行外標(biāo)法校正。血漿樣品稀釋10倍后,5份樣品的鹽酸溴己新濃度檢測(cè)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.68%,表明不存在稀釋效應(yīng)。殘留效應(yīng)考察結(jié)果顯示,高濃度血漿樣品進(jìn)樣后,在空白樣品中的殘留小于0.1%,表明本方法殘留效應(yīng)較小。上述方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果說(shuō)明本方法滿足檢測(cè)要求。

    2.2 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果

    2.2.1 兩種鹽酸溴己新可溶性粉在雞體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

    通過(guò)分析,A組(參比制劑)主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)為:AUC0-t值(575.55±308.75)h·ng/mL,AUC0-∞值(636.56±325.58)h·ng/mL,Cmax=(164.09±152.04)ng/mL,tmax=(0.86±1.18)h,t1/2β=(4.70±1.95)h。B組(受試制劑)主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)為:AUC0-t值(551.13±371.33)h·ng/mL,AUC0-∞值(621.18±396.46)h·ng/mL,Cmax=(128.50±83.83)ng/mL,tmax=(0.86±1.32)h,t1/2β=(4.96±2.34)h。參比制劑、受試制劑的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異(p>0.05)。

    A. 空白溶劑;B. 空白血漿; C. 添加2 ng/mL鹽酸溴己新血漿樣品;D. 添加5 ng/mL鹽酸溴己新血漿樣品;E. 實(shí)測(cè)樣品。

    表3 雞血漿中溴己新的回收率及精密度

    2.2.2 生物等效性分析

    經(jīng)二次揭盲,A藥為參比制劑,灌服A藥的雞為A組,B藥為受試制劑,灌服B藥的雞為B組。兩種制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

    圖2 兩種鹽酸溴己新可溶性粉口服給藥后 在雞體內(nèi)的濃度-時(shí)間曲線

    AUC0-t值、AUC0-∞值、Cmax經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后,參比制劑、受試制劑數(shù)據(jù)間均無(wú)顯著性差異(p>0.05),p值分別為0.52、0.63、0.48。生物等效性分析結(jié)果顯示,受試制劑AUC0-t的90%置信區(qū)間為95.02%~102.14%,符合在80%~125%之間的要求[6];AUC0-∞的90%置信區(qū)間為95.57%~102.39%,符合在80%~125%之間的要求[6];Cmax的90%置信區(qū)間為93.18%~103.51%,符合在70%~143%之間的要求[6]。

    3 討論

    鹽酸溴己新是呼吸道疾病輔助性用藥,目前已有鹽酸溴己新在多種動(dòng)物體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道,結(jié)果說(shuō)明鹽酸溴己新具有吸收迅速、分布廣泛、蛋白結(jié)合率高、血漿清除率低、分布容積大等特征。Iwaki等[8]以大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,分別靜脈注射0.3 mg/kg、1 mg/kg劑量的鹽酸溴己新,結(jié)果顯示:注射劑量為0.3 mg/kg時(shí),AUC0-∞值為(789±295)h·ng/mL,t1/2β為(9.41±2.26)h;注射劑量為1 mg/kg時(shí),AUC0-∞值為(2 181±425)h·ng/mL,t1/2β為(12.80±4.51)h。Iwaki等[8]還研究了鹽酸溴己新的絕對(duì)生物利用度,當(dāng)按10 mg/kg、25 mg/kg劑量分別給藥后,AUC0-∞值分別為(535±57)h·ng/mL和(1 315±394)h·ng/mL,與靜脈注射1 mg/kg劑量時(shí)所得AUC0-∞值比較,得鹽酸溴己新的絕對(duì)生物利用度為1.8%±3.9%。絕對(duì)生物利用度低可能是由首過(guò)效應(yīng)引起的。

    de Backer等[9]采用單交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),分別通過(guò)靜脈注射1 mg/kg劑量、口服2 mg/kg劑量2種方式給藥,研究鹽酸溴己新在馬體內(nèi)的生物利用度。結(jié)果顯示:靜脈注射給藥組t1/2β為(3.57±0.59)h,體清除率為(52.93±4.29)mL·kg-1·min-1,表觀分布容積為(16.23±2.25)L/kg,AUC0-∞值為(289.80±21.65)h·ng/mL;口服給藥組tmax為(1.17±0.24)h,Cmax為(13.97±2.71)ng/mL,AUC0-∞值為(33.23±2.71)h·ng/mL,生物利用度為5.73%±0.21%。Vandecasteele-Thienpont等[10]進(jìn)行了犬體內(nèi)鹽酸溴己新的生物等效性研究,發(fā)現(xiàn)鹽酸溴己新在犬體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征符合二室開(kāi)放模型,口服給藥時(shí)生物利用度較低,可能存在首過(guò)效應(yīng)。

    Dutta等[11]進(jìn)行了兔聯(lián)合使用阿莫西林和鹽酸溴己新的生物利用度研究,設(shè)置3個(gè)口服給藥試驗(yàn)組,分別單獨(dú)服用46 mg/kg劑量的阿莫西林、1.5 mg/kg劑量的鹽酸溴己新,以及阿莫西林(劑量46 mg/kg)與鹽酸溴己新(劑量1.5 mg/kg)混合物。結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合使用阿莫西林和鹽酸溴己新對(duì)溴己新tmax、Cmax等參數(shù)沒(méi)有影響。

    根據(jù)歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)發(fā)布的鹽酸溴己新總結(jié)報(bào)告可知[4]:鹽酸溴己新口服后能被豬迅速吸收,1~3 h內(nèi)血藥濃度達(dá)到峰值,在第2次或第3次給藥后12 h時(shí),達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度;被牛口服后的數(shù)小時(shí)內(nèi),血藥濃度會(huì)逐漸升高;被雞或火雞口服后,2~4 h內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。鹽酸溴己新有親脂性,對(duì)脂質(zhì)組織有很高的親和力,在這些組織里消耗緩慢。鹽酸溴己新在不同靶動(dòng)物體內(nèi)的半衰期不同,在豬體內(nèi)為20~30 h,在牛體內(nèi)為40~50 h,在雞或火雞體內(nèi)為40~50 h。該報(bào)告還顯示:豬單次肌肉注射0.5 mg/kg劑量的鹽酸溴己新1.5 h時(shí),血藥濃度達(dá)到峰值,t1/2β為7.3 h;注射部位鹽酸溴己新清除迅速,給藥后24 h時(shí),注射部位鹽酸溴己新僅剩余約4%;而對(duì)于雞或火雞,按1 mg/kg劑量連續(xù)口服5 d,在最后一次給藥后2~4 h時(shí),血藥濃度達(dá)到峰值。

    本文建立的雞血漿中溴己新濃度測(cè)定方法穩(wěn)定性好,準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限和定量限均滿足生物樣品定量分析要求,可為鹽酸溴己新可溶性粉在雞體內(nèi)生物等效性研究提供可靠的濃度測(cè)定方法。根據(jù)該方法,測(cè)得國(guó)產(chǎn)鹽酸溴己新可溶性粉、德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的鹽酸溴己新可溶性粉2種制劑在雞體內(nèi)的tmax、Cmax及藥時(shí)曲線下面積等參數(shù)均無(wú)顯著性差異,說(shuō)明兩者具有生物等效性,有相似的臨床療效。另外,藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax與文獻(xiàn)[8-10]數(shù)據(jù)略有差異,可能與靶動(dòng)物品種有關(guān)。

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