QbD理念在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用

唐嘉悅，呂明鑫，殷朝陽，宋南南

（安徽貝克生物制藥有限公司，安徽 合肥 230000）

1 QbD的概念

QbD源于英文quality by design的縮寫[1,2]。在美國，QbD是cGMP的最基本成分，是正確的、基于風(fēng)險(xiǎn)的、充分的、積極的新藥開發(fā)途徑[3]。QbD的理念是通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE），找出影響質(zhì)量的關(guān)鍵屬性參數(shù)，建立設(shè)計(jì)空間(DesignSpace)[4]。通過科學(xué)的驗(yàn)證，對設(shè)計(jì)空間不斷進(jìn)行改進(jìn)，最終建立穩(wěn)健的控制空間[5]。

近些年，隨著人力及物料成本的不斷上升[6,7]，導(dǎo)致藥品成本不斷提高，藥品安全事件層出不窮[8-10]。QbD理念的實(shí)施，對于提高中國藥品的研發(fā)水平及藥品的質(zhì)量有很大的幫助[11-13]。

圖1 空間設(shè)計(jì)示意圖

2 QBD理念的變遷過程

質(zhì)量的概念經(jīng)歷過三個(gè)階段，QbT（質(zhì)量源于檢驗(yàn)）、QbP（質(zhì)量源于生產(chǎn)）、QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）。在QbT理念時(shí)期，在藥品生產(chǎn)過程中，人們認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量的好壞是由檢驗(yàn)決定的，但是檢驗(yàn)僅僅是一種事后行為，并且檢驗(yàn)抽取的僅是個(gè)別樣品，并不足以代表所有樣品。而在藥品研發(fā)過程中，雜質(zhì)的控制更多也只是依靠檢驗(yàn)，并沒有將精力更多的投入到處方工藝的篩選及驗(yàn)證中。同樣，藥品分析方法的驗(yàn)證多數(shù)是在分析方法已經(jīng)開發(fā)完成后，即方法后期對其驗(yàn)證，此時(shí)驗(yàn)證，僅僅只能考察單因素對分析方法的影響，而多個(gè)因素的交互作用則完全不被考察，因此，在面對多個(gè)變量時(shí)，分析方法的穩(wěn)健性不足以被保證。在QbP理念時(shí)期，人們意識到檢驗(yàn)結(jié)果不能完全代表產(chǎn)品的好壞，唯有穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝才是產(chǎn)品質(zhì)量的保證。但是若處方在開發(fā)階段就沒有經(jīng)歷科學(xué)的篩選，充分的優(yōu)化以及嚴(yán)格的驗(yàn)證，在藥品生產(chǎn)過程中仍不足以應(yīng)對所有變數(shù)。不能完全保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。而在QbD理念階段，人們已經(jīng)意識到，產(chǎn)品的質(zhì)量控制點(diǎn)應(yīng)前移至產(chǎn)品開發(fā)階段，在開發(fā)階段找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)并且充分驗(yàn)證，可以保證應(yīng)對未來發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在源頭對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制。而分析方法的開發(fā)同樣如此，將控制放在方法初期，在初期就對關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行篩選和驗(yàn)證，從而保證開發(fā)出穩(wěn)健的分析方法。驗(yàn)證同樣如此，不僅考察單因素對分析方法的影響，也能對多個(gè)變量的交互作用對分析方法的影響考慮在其中。在分析方法轉(zhuǎn)移等過程中，外界因素的變化將不足以對其產(chǎn)生巨大的影響。

圖2 藥品質(zhì)量概念變化圖

3 QBD理念在處方工藝篩選中的應(yīng)用

研發(fā)環(huán)節(jié)在藥品生產(chǎn)周期中占了很重要的地位[14]。近年來，由于物料，人力等成本的不斷上漲，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)的成本不斷提高，但是每年新藥的審批卻在減少[15]。為了提高研發(fā)效率，縮短研發(fā)周期，已經(jīng)有很多企業(yè)在藥品的研發(fā)過程中開始嘗試進(jìn)行QbD的實(shí)踐。

很多學(xué)者將QbD的理念應(yīng)用于中成藥的處方工藝研究中。紀(jì)曉燕等[16]通過單因素篩選輔料，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以外觀等參數(shù)為評價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選處方配比。優(yōu)化了中成藥七葉神安分散片的處方。王逸飛等[17]論述了QbD理念對中藥緩釋制劑處方進(jìn)行篩選的多種方式，梳理了中藥緩釋制劑的關(guān)鍵的質(zhì)量參數(shù)，為中藥緩釋制劑開發(fā)提供研究思路。不僅是中藥制劑，其先進(jìn)的理念對化藥制劑也同樣適用。寧勁濤等[18]，運(yùn)用Plackett-Burman設(shè)計(jì)，優(yōu)化了纈沙坦雙層片的處方。謝力琦等[19]，對單抗生物類似藥進(jìn)行了研究，并進(jìn)行了質(zhì)量研究。該理念的推廣，大幅縮短了藥品處方工藝篩選的時(shí)間，提高了研發(fā)效率。此外，還有很多學(xué)者將QbD的理念用于中藥提取工藝的優(yōu)化中，楊艷玲[20]等人，通過Box-Behnken設(shè)計(jì)建立數(shù)學(xué)模型，以膏提取率等參數(shù)為評價(jià)指標(biāo)，篩選關(guān)鍵工藝參數(shù)，得到最優(yōu)提取工藝并進(jìn)行了驗(yàn)證。陳澤麒等[21]基于危害和可操作性對參麥注射液醇提水沉工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，篩選出關(guān)鍵工藝參數(shù)。利用Box-Behnken設(shè)計(jì)建立了2個(gè)工藝環(huán)節(jié)的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的多元線性回歸模型，計(jì)算獲得基于概率的麥冬醇提與混合水沉工藝的設(shè)計(jì)空間并優(yōu)化算法優(yōu)化確定最佳操作條件。姜慧婷[22]等利用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以含量與出稿率為評價(jià)指標(biāo)，確定了最佳的水提方案。侯憲捷[23]等以提取物體外清除2,2'-聯(lián)氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）)二銨鹽（ABTS）自由基為評價(jià)指標(biāo)，利用析因分析初步篩選關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過Box-Behnken設(shè)計(jì)優(yōu)化設(shè)計(jì)空間。上述學(xué)者的努力，為中藥的二次開發(fā)提供了思路[24]。未來會有更多學(xué)者，在該研究方向上進(jìn)行研究，為中藥及中藥制劑的開發(fā)提供思路。

4 QbD理念在產(chǎn)品分析方法建立中的應(yīng)用

在ICH Q8的指導(dǎo)文件中，已經(jīng)明確提出可以將其理念應(yīng)用于藥品質(zhì)量控制中。很多學(xué)者已經(jīng)將其應(yīng)用在中成藥分析方法的建立和驗(yàn)證上，張娟娟等[25]對復(fù)方丹參滴丸的指紋圖譜分析方法的建立進(jìn)行了初步研究。周紫楣等[26]，根據(jù)中藥體系特點(diǎn)，提出經(jīng)驗(yàn)公式用于估計(jì)CMP的范圍大小，選擇Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化生血寶合劑HPLCUV-MS分析方法。此外，孫瑩瑩等[27]對逍遙片指紋圖譜的分析方法進(jìn)行了驗(yàn)證。彭永政等[28]利用了QbD的理念，優(yōu)化龍黃瀉肝顆粒中梔子苷的分析方法。

而該理念應(yīng)用在化藥質(zhì)量研究中則更早，早在2011年金少鴻[29]就已經(jīng)提出將QbD的理念應(yīng)用于藥品質(zhì)量評價(jià)、藥品體外溶出，藥品分析方法的建立與驗(yàn)證中。2012年馬丹丹[30]在其碩士論文中，講述了運(yùn)用JMP軟件及QbD的理念對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，并確定控制空間。跟傳統(tǒng)分析方法驗(yàn)證相比，該驗(yàn)證不僅考察了單一變量對分析方法的影響。同時(shí)，考察了多因素之間的交互作用對分析方法的影響。此后，亦有很多學(xué)者，將該概念應(yīng)用在藥品分析方法的建立與驗(yàn)證上，周瑩等應(yīng)用QbD實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案開發(fā)萬古霉素雜質(zhì)的色譜分離方法。陳潔[31]等利用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的理念進(jìn)行埃索美拉唑鈉雜質(zhì)研究，并論述了基于上述理念進(jìn)行的雜質(zhì)檢測方法開發(fā)的過程。石誠[32]對枸櫞酸西地那非生產(chǎn)設(shè)備清潔殘留，采用QbD理念進(jìn)行分析方法開發(fā)與驗(yàn)證。

5 QBD理念在藥品監(jiān)管體系中的應(yīng)用

自美國食品藥品監(jiān)督管理局在藥品管理體系中引入QbD理念后，它就一直在美國藥品監(jiān)測體系中扮演著關(guān)鍵的角色。ICH的Q8(藥物研發(fā))，Q9(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)和Q10(藥品質(zhì)量系統(tǒng))指導(dǎo)原則已經(jīng)詳盡闡述了怎樣在醫(yī)藥開發(fā)中貫徹實(shí)施QbD理念。將風(fēng)險(xiǎn)評估,過程控制兩大核心策略應(yīng)用于藥品質(zhì)量生產(chǎn)的全過程中[33]。

新藥臨床執(zhí)行的品質(zhì)管理系統(tǒng)(quality managementsystem,QMS)包括了臨床執(zhí)行的全過程,包括了實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、執(zhí)行、記錄、評價(jià)、結(jié)果匯報(bào),以及文書存檔。目前,國際上有關(guān)基于風(fēng)險(xiǎn)的QMS在藥物臨床實(shí)踐理念中運(yùn)用的研究已經(jīng)越來越多,部分主要跨國藥企都已確立了運(yùn)用基于風(fēng)險(xiǎn)的QMS確保藥物臨床執(zhí)行質(zhì)量,蘇嫻等人也已探討了藥物臨床執(zhí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的品質(zhì)管理的主要法規(guī)條件和因素以及常見構(gòu)成要件,并研究了執(zhí)行中必須注意的問題等[34]。

美國FDA致力于將“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念應(yīng)用于復(fù)雜仿制藥監(jiān)管，大力推動(dòng)引入QbD和逆向設(shè)計(jì)的技術(shù),從而提升仿制藥物的品質(zhì)與效果。逆向工程技術(shù)使?jié)撛陲L(fēng)險(xiǎn)降低至最小化,進(jìn)而推動(dòng)了復(fù)雜仿制藥品的開發(fā)。隨著對生產(chǎn)和技術(shù)的掌握越來越全面,仿制藥品公司將大大減少批次錯(cuò)誤的發(fā)生,醫(yī)藥監(jiān)督部門也會對產(chǎn)品充滿信心。在實(shí)質(zhì)上將研制、審批、生產(chǎn)和監(jiān)督管理等諸多流程實(shí)現(xiàn)了融合,從根本上提升醫(yī)藥服務(wù)質(zhì)量提供了科技基礎(chǔ)，為醫(yī)藥監(jiān)督管理創(chuàng)造了全新的理念與手段[35]。

6 QbD理念在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用展望

QBD理念在處方篩選及工藝上多數(shù)仍處于研發(fā)前期，未來可嘗試在產(chǎn)品大生產(chǎn)工藝驗(yàn)證上將QbD的理念運(yùn)用在其中，建立更穩(wěn)固的控制空間，從根本上落實(shí)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這一理念，生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。在分析方法的建立和驗(yàn)證上，也同樣如此，多數(shù)仍是在方法后期，未來可嘗試在方法開發(fā)階段就應(yīng)用QbD的理念，建立穩(wěn)固的控制空間。開發(fā)出更穩(wěn)健的分析方法。同理，在藥品申報(bào)過程中，同樣也可以將該理念引入其中，在立項(xiàng)初期分析項(xiàng)目開發(fā)過程中的關(guān)鍵參數(shù)，建立穩(wěn)固的控制空間，保證項(xiàng)目的成功幾率，大大提高項(xiàng)目申報(bào)的成功率。在未來藥品監(jiān)管中，無論是臨床試驗(yàn)監(jiān)管或是GMP檢查，或是藥品評審都可將該理念引入其中，分析潛在風(fēng)險(xiǎn)，從而在源頭上對其控制，而非簡單的制定條條框框，為審查而審查。

隨著QBD的理念被人們熟知而接受，大家已充分認(rèn)識的無論是藥品的生產(chǎn)或是藥品的監(jiān)管，都應(yīng)將控制點(diǎn)前移，從過去單純的依賴檢驗(yàn)而現(xiàn)在開始有針對性的確定控制策略，從而在源頭上對藥品的質(zhì)量進(jìn)行把控。