繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者術(shù)后嚴(yán)重低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

國(guó)瑩瑩，周鵬，李小磊，莊大勇，袁靜，岳濤，賀青卿

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121001；中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院 2.甲狀腺乳腺外科3.信息科，山東 濟(jì)南 250031）

近年來(lái)，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球范圍內(nèi)日益攀升，已成為威脅公共健康的全球性問(wèn)題。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是CKD 患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致骨骼、皮膚及心腦血管等多系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及長(zhǎng)期生存[1-3]。甲狀旁腺切除術(shù)（parathyroidectomy，PTX）適用于內(nèi)科治療無(wú)效的頑固性或進(jìn)展性SHPT 患者，臨床療效顯著[4-8]。嚴(yán)重低鈣血癥（severe hypocalcemia，SH）是PTX 術(shù)后常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)病率為31.7%～76.3%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致癲癇、充血性心力衰竭甚至猝死[9-10]。術(shù)前有效預(yù)測(cè)SH 對(duì)SHPT 患者的術(shù)后管理及針對(duì)性干預(yù)治療具有重要的臨床價(jià)值，相關(guān)研究[9-13]表明，術(shù)前堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血紅蛋白、血鈣及全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）是術(shù)后SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，這些研究樣本量小，且尚未構(gòu)建起術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型。本研究回顧性分析SHPT患者手術(shù)前后的臨床資料，旨在探討SHPT 患者PTX 術(shù)后發(fā)生SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建一種綜合多種危險(xiǎn)因素、高效、簡(jiǎn)潔的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型，以期為術(shù)后SH 高危人群的個(gè)體化治療提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2010 年11 月—2021 年5 月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院接受甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)（total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTX+AT）的SHPT 患者404 例為建模組，選取2021 年6 月—2022 年3 月接受tPTX+AT 的SHPT 患者109 例為驗(yàn)證組。收集患者性別、年齡、體質(zhì)量、透析齡、是否服用西那卡塞、伴隨癥狀（皮膚瘙癢、骨骼畸形、身高縮短、骨痛）、甲狀旁腺切除術(shù)數(shù)目以及術(shù)前25 羥維生素D、骨鈣素、I 型膠原氨基端前肽（propeptide of type I procollagen，PINP）、I 型膠原C端肽分解片段（β-Crosslaps，β-CTX）、血紅蛋白、白蛋白、ALP、iPTH、血磷、血鈣結(jié)果。術(shù)后3 d 內(nèi)最低的血鈣水平<1.875 mmol/L（7.5 mg/L）定義為SH，將患者分為SH 組和非SH 組以比較兩組間數(shù)據(jù)差異[9,14-15]。參考《慢性腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外科臨床實(shí)踐中國(guó)專家共識(shí)（2021 版）》[1]，手術(shù)指征為：⑴ 持續(xù)性iPTH>800 ng/mL（15～65 ng/L）；⑵ 超聲提示至少1 個(gè)甲狀旁腺直徑>1 cm 或99mTC 同位素甲氧基異丁基異腈顯示高密度影；⑶ 無(wú)水酒精注射、甲狀旁腺熱消融以及內(nèi)科治療無(wú)效；⑷ 伴身高縮短、嚴(yán)重骨痛、骨骼畸形等癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。禁忌證為：⑴ 合并嚴(yán)重心、肺等功能障礙不能耐受手術(shù)；⑵ 嚴(yán)重凝血功能異常；⑶ 各類感染急性期。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 初次接受PTX 的SHPT 患者；⑵ 術(shù)后20 min iPTH 下降>術(shù)前的80%；⑶ 病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)后持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；⑵ 二次手術(shù)；⑶ 病歷資料不完整。本研究已經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院科研倫理委員會(huì)審批通過(guò)[批件號(hào)：（2019）科研倫理審第（03）號(hào)]。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者手術(shù)方式均為tPTX+AT。術(shù)前1 d 行無(wú)肝素血液透析1 次，術(shù)中切除的病變組織送快速冷凍病理，術(shù)后10、20 min 分別抽取下肢靜脈血送檢甲狀旁腺激素。若快速病理學(xué)證實(shí)切除組織均為甲狀旁腺組織良性增生且術(shù)后20 min 測(cè)得iPTH 較術(shù)前至少下降80%則認(rèn)定手術(shù)成功，否則需根據(jù)iPTH 水平及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步探查。具體手術(shù)流程詳見(jiàn)本中心前期發(fā)表文獻(xiàn)[16]。

1.2.2 術(shù)后補(bǔ)鈣方案 所有患者術(shù)后立即給予：10%葡萄糖酸鈣注射液60～80 mL，10 mL/h 泵入；口服碳酸鈣600 mg/次，2 次/d；骨化三醇膠囊0.5 μg/次，2 次/d。術(shù)后1 周內(nèi)監(jiān)測(cè)血鈣、血磷、iPTH 1 次/d，必要時(shí)可2～3 次/d。若患者無(wú)手足麻木、抽搐等低鈣血癥癥狀，術(shù)后當(dāng)天不再補(bǔ)鈣；若出現(xiàn)低鈣血癥癥狀且急查血鈣提示SH，則按上述速度持續(xù)泵入鈣劑，待無(wú)明顯臨床癥狀且血鈣持續(xù)>1.8 mmol/L，酌情過(guò)度至口服補(bǔ)鈣，待血鈣水平穩(wěn)定在正常范圍，口服鈣則每次減少原劑量的1/3～1/2 直至停藥。術(shù)后24 h 內(nèi)采用濃度為1.75 mmol/L 的高鈣透析液行無(wú)肝素血液透析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)中服從正態(tài)分布的變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的變量用中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)；分類變量?jī)山M間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析，利用Youden 指數(shù)計(jì)算危險(xiǎn)因素臨界值。構(gòu)建模型采用二元Logistic 回歸分析，依據(jù)β值對(duì)危險(xiǎn)因素賦分。各風(fēng)險(xiǎn)層SH 發(fā)生率的比較采用秩和檢驗(yàn)。利用受試者工作特征（ROC）曲線下的面積（AUC）判別模型準(zhǔn)確度。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

全組513 例患者中237 例（46.20%）發(fā)生術(shù)后SH。建模組404 例患者中，男244 例，女160 例；平均年齡（46.07±11.09）歲；其中195 例（48.27%）發(fā)生術(shù)后SH。驗(yàn)證組109例患者中，男65例，女44例；平均年齡（48.79±10.92）歲；其中42 例（38.53%）發(fā)生術(shù)后SH。

2.2 SHPT患者術(shù)后SH危險(xiǎn)因素分析

單因素分析建模組中兩組患者一般情況、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果顯示，皮膚瘙癢、身高縮短、年齡以及術(shù)前血紅蛋白、ALP、白蛋白、血鈣、iPTH、骨鈣素、β-CTX兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（表1）。將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前ALP、iPTH、β-CTX和身高縮短是術(shù)后SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前血鈣是術(shù)后SH 的保護(hù)因素（均P<0.05）（表2）。利用Youden 指數(shù)計(jì)算ALP、iPTH、β-CTX和血鈣的臨界值，分別為363.5 U/L、2 239 pg/mL、3.305 μg/L、2.50 mmol/L。

表1 SHPT患者PTX術(shù)后SH危險(xiǎn)因素單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for SH in patients with SHPT after PTX

表2 SHPT患者PTX術(shù)后SH危險(xiǎn)因素多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for SH in SHPT patients after PTX

2.3 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型的構(gòu)建

依據(jù)臨界值將各危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)二分類后納入二元Logistic 回歸分析篩選預(yù)測(cè)因子（表3）。將ALP>363.5U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μg/L作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建SH 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型，以β×4[17]（四舍五入取整）的值作為預(yù)測(cè)因子陽(yáng)性時(shí)的分值，陰性時(shí)均為0 分，根據(jù)構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)分，比較各分值對(duì)應(yīng)的SH發(fā)生率，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。最終評(píng)估，得分0 分為極低風(fēng)險(xiǎn)組，SH 發(fā)生率為6.06%；4～7 分為低風(fēng)險(xiǎn)組，SH 發(fā)生率為21.23%；10～13 分為中風(fēng)險(xiǎn)組，SH 發(fā)生率為58.82%；17 分為高風(fēng)險(xiǎn)組，SH 發(fā)生率為82.93%（表4）。各風(fēng)險(xiǎn)層SH 發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

表3 SHPT患者PTX術(shù)后SH風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of SH risk predictors after PTX in SHPT Patients

表4 SH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分層Table 4 Risk scoring stratification for SH

2.4 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型的驗(yàn)證

以實(shí)際SH 結(jié)果作為狀態(tài)變量，以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分值作為檢驗(yàn)變量繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，建模組中模型的ROC 的AUC 為0.811（95%CI=0.768～0.853）（P<0.05）；驗(yàn)證組中模型的ROC 的AUC 為0.826（95%CI=0.745～0.906）（均P<0.05）（圖1）。

圖1 ROC曲線評(píng)價(jià)SH風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型的預(yù)測(cè)價(jià)值 A：建模組（內(nèi)部驗(yàn)證）；B：驗(yàn)證組（外部驗(yàn)證）Figure 1 Predictive value of ROC curve for evaluating the SH risk prediction scoring model A: Model group (internal validation);B: Validation group (external validation)

3 討 論

3.1 SH危險(xiǎn)因素

SH 已是公認(rèn)的SHPT 患者PTX 術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，隨著認(rèn)識(shí)的不斷加深，其危險(xiǎn)因素的研究越來(lái)被重視[18-20]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后SH 的發(fā)生率為46.7%，與既往研究[9-10]報(bào)道的31.7%～76.3%相符合。相關(guān)研究[9,21-23]已證實(shí)，術(shù)后SH 的發(fā)生受多種因素的影響，本研究多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μg/L 和身高縮短是術(shù)后SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前血鈣>2.50 mmol/L 是術(shù)后SH 的保護(hù)因素。

多項(xiàng)研究[21,23-24]證實(shí)術(shù)前ALP 和術(shù)后SH 相關(guān)，本研究單因素和多因素分析顯示，術(shù)前ALP 是術(shù)后SH 的獨(dú)立影響因素，隨著ALP 水平的增高SH 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加。但不同研究者計(jì)算出的臨界值存在差異，本研究結(jié)果ALP 的臨界值363.5 U/L，而其他研究[11,21,23]結(jié)果ALP 的臨界值分別有307、420、277 U/L，這種差異可能與不同研究中心樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)以及圍手術(shù)期管理不同有關(guān)，因此，未來(lái)還需綜合多中心、大樣本的臨床研究，以提高其準(zhǔn)確性和實(shí)用性。

iPTH 的分泌主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)，但在CKD 患者中，甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感度明顯降低，導(dǎo)致機(jī)體需持續(xù)性刺激甲狀旁腺分泌iPTH 以維持正常的血鈣濃度，最終發(fā)展為SHPT[25]。iPTH 也是反應(yīng)SHPT 患者骨吸收的重要指標(biāo)，有研究顯示，iPTH 可促進(jìn)骨吸收[20,26]，其機(jī)制為iPTH 活化成骨細(xì)胞后可激活破骨細(xì)胞從而促進(jìn)骨吸收（成骨-破骨細(xì)胞耦聯(lián)）[27]。然而，術(shù)后iPTH 水平的驟然下降，導(dǎo)致成骨-破骨細(xì)胞耦聯(lián)活化被破壞，骨吸收減弱，大量血鈣被吸收入骨[28]，這間接解釋了術(shù)前低iPTH 和低鈣與術(shù)后SH 發(fā)生的關(guān)系。本研究及既往相關(guān)研究[10,21-22]證實(shí)，術(shù)前iPTH 和血鈣水平是術(shù)后發(fā)生SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前iPTH 水平與術(shù)后SH 的發(fā)生呈正相關(guān)，術(shù)前血鈣水平與術(shù)后SH的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。并且本研究通過(guò)計(jì)算得出血鈣>2.50 mmol/L 是術(shù)后發(fā)生SH 的保護(hù)因素，這或許可以為術(shù)前預(yù)防性補(bǔ)鈣和術(shù)后干預(yù)提供新的思路和參考。

此外，本研究結(jié)果顯示，β-CTX和身高縮短是術(shù)后SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也是關(guān)于術(shù)后SH 危險(xiǎn)因素研究的新發(fā)現(xiàn)和新突破。既往鮮有研究報(bào)道β-CTX和身高縮短與術(shù)后SH 相關(guān)，其作用機(jī)制尚不十分明確。據(jù)有關(guān)退縮人綜合征的臨床研究[29]報(bào)道，透析齡、ALP、PTH、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23 是SHPT 患者身高縮短的危險(xiǎn)因素，由此推測(cè)，伴身高縮短的SHPT 患者往往長(zhǎng)期處于鈣磷調(diào)節(jié)及骨代謝紊亂、iPTH 和ALP 水平較高且病情較重，因此術(shù)后發(fā)生SH 的概率更高。據(jù)報(bào)道[12,15,30]，年齡、術(shù)前血紅蛋白和白蛋白也被認(rèn)為是術(shù)后SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)，但在本研究中未得到證實(shí)，還需更多的前瞻性研究來(lái)明確這些變量在術(shù)后SH 發(fā)展中的作用。

3.2 SH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的構(gòu)建

目前，對(duì)于SHPT 患者PTX 術(shù)后SH 的預(yù)測(cè)多是基于單個(gè)危險(xiǎn)因素，但單個(gè)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)能力是有限的。因此，筆者篩選出術(shù)前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTx>3.305 μg/L 三項(xiàng)危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建SH 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型，以β×4[17]（四舍五入取整）的值作為預(yù)測(cè)因子陽(yáng)性時(shí)的分值，得出其陽(yáng)性時(shí)分別賦值7、4、6 分，陰性時(shí)均為0 分，再通過(guò)簡(jiǎn)單的分值相加得出總分，10～13 分為中風(fēng)險(xiǎn)組，SH 發(fā)生率為58.82%；17 分為高風(fēng)險(xiǎn)組，SH 發(fā)生率為82.93%。該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型可簡(jiǎn)單、方便、有效地預(yù)測(cè)術(shù)后SH 的發(fā)生率，使預(yù)防性干預(yù)更具有針對(duì)性，使術(shù)后處理更具有時(shí)效性，這是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)。應(yīng)用ROC 曲線評(píng)價(jià)該模型的準(zhǔn)確度，一般認(rèn)為，AUC>0.7，即可認(rèn)為模型診斷效果較好，AUC 越大，診斷的準(zhǔn)確性越高。本研究SH 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型在建模組和驗(yàn)證組ROC 的AUC 分別為0.811（95%CI=0.768～0.853）、0.826（95%CI=0.745～0.906），說(shuō)明該模型可以較好地預(yù)測(cè)術(shù)后SH 的發(fā)生率。但本研究依然存在不足，首先，未對(duì)高?；颊叩尼槍?duì)性干預(yù)及治療提供具體方案，只是構(gòu)建出風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型為臨床提供參考，補(bǔ)充鈣的個(gè)體化預(yù)防策略還需憑借臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及更多前瞻性研究評(píng)估；其次，本研究為單中心臨床研究，未進(jìn)行多中心臨床研究與驗(yàn)證，為提高其準(zhǔn)確性和實(shí)用性，還需多中心、大樣本的外部驗(yàn)證。

綜上所述，本研究認(rèn)為術(shù)前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μ g/L 和身高縮短是術(shù)后發(fā)生SH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；術(shù)前血鈣>2.50 mmol/L 是術(shù)后發(fā)生SH 的保護(hù)因素；建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型簡(jiǎn)單、方便、有效，可為早識(shí)別、早預(yù)防、早治療SHPT 患者PTX 術(shù)后SH 提供幫助。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。