乳腺葉狀腫瘤診療現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

徐佳偉，黎曉星，余騰驊，孫正魁

（1.南昌大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/江西省腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤外科，江西 南昌 330029；2.南昌大學(xué)研究生院 醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330031；3.南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院，江西 撫州 344000）

乳腺葉狀腫瘤（phyllodes tumor of the breast，PTB）是一種臨床發(fā)病率低的乳腺腫瘤，多表現(xiàn)為進(jìn)行性增大的無痛性腫塊，易與乳腺纖維腺瘤、乳腺化生性癌等疾病混淆，術(shù)前穿刺病理較難做出精確診斷[1-2]。筆者通過選擇性檢索國內(nèi)外PTB相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)分析了PTB 的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷、病理學(xué)診斷、外科治療、放療、系統(tǒng)治療、預(yù)后以及現(xiàn)存的爭議點(diǎn)，以期為臨床提供參考依據(jù)。

1 流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

PTB 是一種特殊類型的乳腺腫瘤，占所有乳腺腫瘤的0.3%～1.0%[1-2]。臨床多見于35～55 歲女性，亞洲女性的發(fā)病年齡明顯早于其他族裔女性[3]。在青少年和老年婦女中亦有少量報(bào)道[3-4]，但罕有男性發(fā)病，其發(fā)病可能與男性乳房發(fā)育有關(guān)[5]。WHO根據(jù)組織學(xué)特征（即間質(zhì)細(xì)胞豐富程度及密度、核異型性、有絲分裂活動計(jì)數(shù)及腫瘤邊界）將PTB分為3 種類型：良性PTB（約占60%）、交界性PTB（約占15%）、惡性PTB（約占25%）[6-7]。

PTB 的病因尚不清楚，危險(xiǎn)因素尚未明確。然而，研究[8]顯示1q、5p、7、8 染色體區(qū)域的基因增加以及9p、10p、6 和13 染色體區(qū)域的基因減少與PTB 的發(fā)生相關(guān)。另有研究[3]顯示患有Li-Fraumeni 綜合征的女性發(fā)生PTB 的風(fēng)險(xiǎn)增加。Ng等[9]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MED12 突變在葉狀腫瘤中也很普遍，分別有65.1%的良性PTB、65.6%的交界性PTB和42.8%的惡性PTB 發(fā)生MED12 突變。Tan 等[10]也證實(shí)PTB 最常見的突變包括 MED12、TP53、RARA和PIK3CA，而CDKN2A、HOXB13、PAX3、SIX1、HMGA3 與TGFB2 等基因則可能在PTB 的惡性進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[11]。

此外，在一些個案報(bào)道[12-13]中顯示PTB 在孕期迅速生長，這可能與部分PTB 表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及孕期中激素水平的改變有關(guān)。研究[14]發(fā)現(xiàn)，ERβ 高表達(dá)的PTB 腫瘤間質(zhì)細(xì)胞增殖程度更為顯著，提示ERβ 表達(dá)程度可能對PTB 的分型有預(yù)測作用。還有研究[15]觀察到，與正常乳腺上皮細(xì)胞相比，PTB 上皮細(xì)胞中ERα 和PR 的表達(dá)增加。有趣的是，筆者團(tuán)隊(duì)[16]在前期發(fā)現(xiàn)一種新型獨(dú)立作用的ER（G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體，G protein-coupled estrogen receptor，GPER）也可受雌激素調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞增殖，提示雌激素信號有可能調(diào)控乳腺間質(zhì)成分。亦有研究[9,17-18]顯示PTB 中的MED12 突變與異常激活的雌激素信號傳導(dǎo)有關(guān)，這為研究PTB 的發(fā)生發(fā)展提供了新的思路。然而，雌孕激素及其受體是如何調(diào)控PTB 的臨床進(jìn)展仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2 臨床表現(xiàn)

PTB 一般表現(xiàn)為單側(cè)乳房的孤立性無痛性腫塊，質(zhì)硬，不粘連皮膚，并可持續(xù)生長。雙側(cè)乳房的發(fā)病率大致相等，約1%的患者雙側(cè)乳房可能同時或依次發(fā)展。多起病隱匿，腫塊的大小可能數(shù)年內(nèi)保持穩(wěn)定，但數(shù)月內(nèi)亦可迅速增長。約20 %的PTB 直徑大于10 cm，較大的瘤體往往提示為惡性PTB[19-20]。巨大腫瘤可在乳房表面形成局部隆起，皮膚被動伸展變薄，淺表靜脈曲張。也有患者因皮膚過度緊張引起缺血致潰瘍發(fā)生，這種皮膚潰瘍或胸壁浸潤在臨床表現(xiàn)上通常與乳腺癌難以區(qū)分。此外，乳頭侵犯、乳頭內(nèi)陷、乳頭溢血等臨床表現(xiàn)在PTB 中少見，約20%的患者可捫及腫大的腋窩淋巴結(jié)，但多數(shù)為炎性增生。惡性PTB 可發(fā)生遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，肺（66%）、骨（28%）和腦部（9%）是最常見的轉(zhuǎn)移部位，在少數(shù)情況下，腫瘤亦可累及肝臟或心臟[21]。

3 影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查有助于PTB 的臨床診斷，但仍缺乏一定特異性。在乳腺X 線圖像上，PTB 常表現(xiàn)為圓形或分葉狀高密度團(tuán)塊，邊界清晰或模糊，團(tuán)塊周圍可見少量低密度環(huán)，而鈣化、皮膚增厚、腋窩淋巴結(jié)腫大等征象較少見。PTB 在超聲上可表現(xiàn)為卵球形、分葉狀、圓形或不規(guī)則形狀，多為不均質(zhì)低回聲、甚至無回聲，少數(shù)不均質(zhì)混合回聲及后方回聲增強(qiáng)提示腫塊內(nèi)部有囊性變。PTB 的超聲表現(xiàn)與纖維腺瘤難以區(qū)分，但Stoffel 等[22]認(rèn)為使用深度學(xué)習(xí)圖像分析技術(shù)可有效區(qū)分PTB 和纖維腺瘤，且具有較高的陰性預(yù)測值。大多數(shù)研究認(rèn)為乳腺鉬靶與超聲特征均不能準(zhǔn)確區(qū)分良性和惡性PTB[23]，但當(dāng)病灶較大且形態(tài)不規(guī)則時，應(yīng)考慮交界性或惡性PTB 的可能[24]。

由于PTB 大多腫塊較大，MRI 相比其他影像學(xué)檢查更適合觀察此類疾病[25]。在MRI 圖像上，PTB的部分形態(tài)特征與超聲表現(xiàn)相似，主要表現(xiàn)為分葉狀或卵圓形腫塊，邊界清楚，部分腫塊由于生長過度及各部分生長不均勻，可出現(xiàn)多個結(jié)節(jié)狀融合樣改變。PTB 較纖維腺瘤更易出現(xiàn)病灶分葉及病灶內(nèi)囊性區(qū)[25]。另外，延遲期對比增強(qiáng)T1WI 上觀察到的腫瘤特征也可能有助于鑒別[25]。在T2 加權(quán)像上，PTB 周圍組織中的信號增加更為明顯[26]，且小樣本研究顯示MRI 對PTB 的組織學(xué)分級具有一定提示作用。最近Tsuchiya 等[27]開發(fā)了一種基于MRI 的放射組學(xué)模型，在區(qū)分PTB 和纖維腺瘤方面表現(xiàn)出良好的診斷性能；Jiang 等[28]證明MRI 紋理分析可用于PTB 和纖維腺瘤的無創(chuàng)、簡單、準(zhǔn)確的鑒別診斷，顯示出未來運(yùn)用MRI 精準(zhǔn)診斷PTB 的臨床前景。CT、PET-CT 等檢查較少運(yùn)用于PTB 的影像診斷，僅少數(shù)個案報(bào)道顯示PET-CT 可用于對惡性PTB 的術(shù)前分期[29]。

4 病理學(xué)診斷

臨床上對于可疑PTB 病灶的病理學(xué)診斷，可選擇采取細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、空芯針穿刺活檢、切除活檢或真空輔助微創(chuàng)旋切活檢取組織進(jìn)行病理診斷。研究顯示細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查難以有效地區(qū)分PTB 和纖維腺瘤，考慮到其較高的假陰性率，目前在臨床上較少采用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)明確診斷[30]。雖然有研究認(rèn)為使用空芯針穿刺活檢在診斷PTB 方面具有一定作用，但PTB 與纖維腺瘤兩者組織學(xué)外觀的重疊以及空芯針穿刺活檢的取樣局限性仍然會導(dǎo)致PTB 診斷的困難[31-32]。病灶切除活檢和真空輔助微創(chuàng)旋切活檢技術(shù)目前仍然在臨床上被廣泛采用，但其可能影響后續(xù)手術(shù)腫瘤切緣評估及二次手術(shù)的術(shù)中定位，且對腫瘤破壞性的操作可能為后續(xù)診療帶來一定困難。因此，作為診斷PTB 的最終手段，在臨床上應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇合適的手段取組織進(jìn)行病理診斷，將PTB 與臨床極為常見的纖維腺瘤區(qū)分開來。

作為具有葉狀形態(tài)的雙相腫瘤，PTB 擁有明顯的腔內(nèi)生長方式并伴有進(jìn)入擴(kuò)張腔內(nèi)的葉狀突起，表現(xiàn)為上皮成分含有腺上皮和肌上皮細(xì)胞，并富于細(xì)胞間質(zhì)[33]。乳腺纖維腺瘤由上皮和間質(zhì)成分增生構(gòu)成，界限明顯，無間質(zhì)的異型性，沒有或只有極少數(shù)的核分裂可見[1]。而與纖維腺瘤相比，含有葉狀結(jié)構(gòu)、輕度增加的間質(zhì)細(xì)胞和輕度核異型性是良性PTB 的特征，核分裂象少見（每10 個高倍視野中<5 個）。此外，Ng 等[34]研究顯示，相比纖維腺瘤，良性PTB 通過靶向二代測序檢測時具有更高的突變數(shù)量和癌癥驅(qū)動基因的改變，特別是MED12、TERT 啟動子、RARA、FLNA、SETD2、RB1 和EGFR 的改變，TERT 啟動子改變可以較為準(zhǔn)確地區(qū)分纖維腺瘤和良性PTB。惡性PTB 則顯示出明顯的間質(zhì)細(xì)胞豐富程度和核異型性，間質(zhì)過度生長，具有浸潤性邊緣，每10 個高倍視野中超過9 個核分裂象[1]。交界性PTB 的組織學(xué)特點(diǎn)則介于良、惡性之間。纖維腺瘤與良性、交界性、惡性PTB 組織學(xué)特點(diǎn)歸納于表1。

表1 纖維腺瘤與良性、交界性、惡性PTB組織學(xué)特點(diǎn)Table 1 Histological characteristics of fibroadenoma and benign,borderline or malignant PTB

同時，臨床中如何將惡性PTB 與梭形細(xì)胞化生性癌或原發(fā)性乳腺肉瘤精準(zhǔn)鑒別也存在很大的挑戰(zhàn)?；园┛杀憩F(xiàn)為與惡性PTB 相似的惡性梭形細(xì)胞腫瘤，伴或不伴其他異源成分。但PTB以葉狀構(gòu)象為主，間質(zhì)被覆良性上皮，而化生性癌則以惡性上皮成分存在為特征。原發(fā)性乳腺肉瘤由惡性上皮成分和惡性間葉成分組成，而惡性PTB 有良性上皮成分，在區(qū)分兩者的過程中，大量取材并仔細(xì)尋找鑒別上皮成分至關(guān)重要。如果僅僅依靠常規(guī)病理或在穿刺活檢時由于取材量過少而不易明確診斷時，則建議聯(lián)合使用免疫組化標(biāo)志物輔助診斷。但令人遺憾的是，目前為止尚無一個公認(rèn)的標(biāo)志物可以準(zhǔn)確鑒別惡性PTB。既往認(rèn)為惡性梭形細(xì)胞中廣譜細(xì)胞角蛋白（cytokeratin proteins，CK）或p63 的表達(dá)支持化生性癌的診斷[35]，但在對32 例惡性PTB 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CK、p63 和p40 可分別在21%、57%和29%的標(biāo)本中呈現(xiàn)局灶性表達(dá)[36]，而乳腺肉瘤中則少見表達(dá)[37]。p40 的診斷效能仍在研究中，目前發(fā)現(xiàn)其診斷特異度高于p63，但靈敏度更低。另外，CD34 更常見表達(dá)于乳腺血管肉瘤中[38]，在惡性PTB 中亦可觀察到37%～57%的陽性表達(dá)，而在化生性癌中則呈陰性[39]。包括Bcl-2、CD117 在內(nèi)的其他標(biāo)志物則更常在惡性PTB 中表達(dá)[39-42]。此外，β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的異常核表達(dá)常見于惡性PTB 的間質(zhì)細(xì)胞中[43]，但是一小部分化生性癌也可能顯示β-catenin 的著色[44]，因此在評估惡性梭形細(xì)胞腫瘤時，必須謹(jǐn)慎使用β-catenin 作為單獨(dú)標(biāo)志物[1,33]。聯(lián)合全基因組DNA 甲基化和拷貝數(shù)變異（copy number variant，CNV）分析是一種新興的腫瘤分類策略，Hench 等[7]通過獨(dú)特的甲基化和CNV 特征分析可進(jìn)一步將惡性PTB 與組織學(xué)模擬物（如肉瘤或癌）區(qū)分開來，顯示出極大的臨床應(yīng)用前景。各分子標(biāo)志物在惡性PTB 以及化生性癌與乳腺肉瘤中的表達(dá)情況總結(jié)于表2。

表2 各分子標(biāo)志物在惡性PTB、化生性癌與乳腺肉瘤中的表達(dá)率Table 2 Expression rates of various molecular markers in malignant PTB as well as in metaplastic carcinoma and breast sarcoma

5 外科治療

目前臨床上PTB 的首選治療是手術(shù)切除。根據(jù)NCCN 指南建議，綜合病史及相關(guān)影像學(xué)檢查，懷疑PTB 的乳腺腫瘤患者，可在術(shù)前采取切除活檢或穿刺活檢等手段爭取術(shù)前明確診斷，一旦確診為PTB，如未經(jīng)擴(kuò)大切除，常因局部切緣不足而增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[45]，復(fù)發(fā)后可能導(dǎo)致更高的腫瘤組織學(xué)分級，同時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率也隨之增加[46]。有研究[47]指出良性PTB 術(shù)后復(fù)發(fā)可能進(jìn)展為更具侵襲性的亞型，但對交界性、惡性PTB 等亞型復(fù)發(fā)后的惡性程度、轉(zhuǎn)移概率是否上升尚存爭議，有待進(jìn)一步研究。

傳統(tǒng)的手術(shù)方式分為局部腫塊擴(kuò)大切除術(shù)和單純?nèi)榉壳谐g(shù)，在臨床實(shí)踐中，為了讓患者獲得滿意的乳房外形，臨床工作者也會在術(shù)中使用保乳整形技術(shù)，但是保乳整形技術(shù)的使用對術(shù)者的技術(shù)能力提出了更高的要求。此外，有研究[48]對保乳手術(shù)的安全性提出了質(zhì)疑，但是根據(jù)研究顯示，手術(shù)類型并非導(dǎo)致PTB 局部復(fù)發(fā)的顯著因素，且PTB 局部的復(fù)發(fā)與其全身轉(zhuǎn)移并無關(guān)聯(lián)。因此，在臨床工作中建議盡量避免乳房切除這類對患者創(chuàng)傷較大的術(shù)式，僅當(dāng)腫瘤體積較大以局部切除的方式難以真正切除腫瘤、獲得滿意的乳房外形以及惡性PTB 時再考慮是否采用全乳切除。

也有學(xué)者[49]嘗試使用真空輔助微創(chuàng)旋切治療PTB，但僅限于良性且瘤體較小的PTB，且局部復(fù)發(fā)率高達(dá)17.2%。多數(shù)學(xué)者[33,50]認(rèn)為交界性或惡性PTB 患者行單純?nèi)榉壳谐g(shù)局部控制率更高，但惡性PTB 患者仍有23.0%～30.0% 發(fā)生局部復(fù)發(fā)。因此，一般認(rèn)為手術(shù)切緣是影響局部復(fù)發(fā)的重要因素，并建議手術(shù)切緣應(yīng)至少>1 cm[51]。然而，Thind 等[52]的研究發(fā)現(xiàn)，在交界性和惡性PTB 中，>1 cm 的手術(shù)切緣并不能提高局部控制率和總體生存期（overall survival，OS）。甚至有學(xué)者提出，PTB 應(yīng)以2 cm 作為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切緣，根據(jù)一項(xiàng)包含33 例患者的研究[53]顯示，在8 例局部復(fù)發(fā)的患者中，7 例患者的手術(shù)切緣<2 cm。此外，對于局部復(fù)發(fā)的患者行二次局部擴(kuò)大切除時，再次手術(shù)范圍應(yīng)保證無瘤切緣>2 cm[54]。目前PTB 最佳手術(shù)切緣距離尚無定論，但考慮到PTB 作為一種臨床發(fā)病率低的腫瘤，探討其最佳切緣的相關(guān)研究開展較為困難，有待多中心、大樣本的研究對PTB 最佳手術(shù)切緣的進(jìn)一步探討。

一般來說，PTB 患者無須行腋窩淋巴結(jié)清掃。盡管約20%的患者可捫及腫大的腋窩淋巴結(jié)，但只有不到5%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[55-56]。在臨床或影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)時，一般推薦經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢進(jìn)行術(shù)前診斷。當(dāng)可疑淋巴結(jié)存在時，如果空芯針活檢為陰性，則不建議將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)作為PTB的常規(guī)術(shù)式。但是，對于高度懷疑或經(jīng)輔助檢查證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，則需行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

6 放 療

放療的臨床價值主要是降低交界性及惡性PTB的局部復(fù)發(fā)率。大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為只要切緣足夠，單純腫塊切除術(shù)后良性PTB 不需要放療[57]。在一項(xiàng)對惡性PTB 的研究[58]中，無瘤切緣<1 cm 的病例進(jìn)行輔助放療，而切緣較寬（≥1 cm）的患者則不行放療，兩組顯示出相同的5 年無病生存期（diseasefree survival，DFS）。Barth 等[59]的一項(xiàng)非隨機(jī)、前瞻性、多中心研究表明，輔助放療降低了交界性和惡性PTB 局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而另一項(xiàng)包括3 120 例患者的數(shù)據(jù)[60]顯示，雖然術(shù)后的輔助放療無法提高DFS 或OS，但可以明顯降低局部復(fù)發(fā)率。此外，即使沒有生存獲益，但是輔助放療對交界性和惡性PTB 產(chǎn)生了更優(yōu)的10 年局部控制率（86%vs.59%，P=0.02）[61]。

7 系統(tǒng)治療

全身系統(tǒng)治療僅用于惡性PTB 的輔助治療，其臨床作用爭議較大。目前尚無RCT 研究顯示輔助化療在PTB 中是否有確切療效，且缺乏在減少局部復(fù)發(fā)、改善DFS、OS 等方面的證據(jù)，這可能與惡性PTB 患者的低發(fā)病率、臨床樣本量少有關(guān)。根據(jù)一項(xiàng)納入45 例隨訪時間為10 年的研究[62]顯示，術(shù)后阿霉素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪輔助治療的患者與單純手術(shù)的患者相比未能改善預(yù)后。有研究[51,63]提出輔助化療可用于腫瘤體積較大（>5 cm）、高風(fēng)險(xiǎn)（高組織學(xué)分級、年輕患者）、切緣陽性或者初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的惡性PTB 患者，但其作用尚未明確。雖然半數(shù)以上的PTB 表達(dá)雌孕激素受體，但目前仍沒有證據(jù)支持內(nèi)分泌治療的臨床獲益[64]。此外，在體外原代惡性PTB 細(xì)胞系的臨床前研究中，觀察到Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑ABT-263 對殺傷腫瘤細(xì)胞非常有效[65]，但其臨床有效性有待進(jìn)一步的研究論證。

8 預(yù) 后

PTB 患者術(shù)后應(yīng)至少每6 個月隨訪1 次，大部分患者臨床預(yù)后良好，良性、交界性與惡性PTB患者的5 年生存率分別為96%、74%與66%[3]。良性、交界性與惡性PTB 的局部復(fù)發(fā)率分別為10.0%～17.0%、14.0%～25.0% 及23.0%～30.0%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為 3.0%、2.5%～11.0% 及 9.5%～50.0%[33,50]。PTB 復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在術(shù)后兩年內(nèi)，且以手術(shù)部位居多，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因腫瘤大小、手術(shù)方式等因素而異。少數(shù)情況下，PTB 可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這種情況最常見于惡性人群。

9 總 結(jié)

綜上所述，PTB 是一類臨床上少見且術(shù)前較難確診的疾病，但隨著影像深度學(xué)習(xí)、全基因組分析等新技術(shù)的不斷運(yùn)用，有望在術(shù)前進(jìn)一步提高對PTB 的精準(zhǔn)診斷。對于臨床表現(xiàn)疑為PTB 的乳腺腫瘤，影像學(xué)檢查對PTB 的診斷具有一定提示意義，病理作為確診PTB 的最終方法，采取細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、空芯針穿刺活檢、切除活檢或真空輔助微創(chuàng)旋切活檢取組織進(jìn)行病理診斷等方式各有弊端，應(yīng)綜合考慮患者的具體情況，謹(jǐn)慎選取病理診斷方法。目前PTB 的治療方式仍然以保證足夠陰性切緣的手術(shù)治療為主，而不建議進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)的干預(yù)。雖然放療可進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率，但目前仍無令人信服的證據(jù)支持針對交界性、惡性PTB 的術(shù)后的輔助放療可以提高患者DFS 或OS，而全身治療的有效性則有待于更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。