癌結(jié)節(jié)對胃腸癌患者預(yù)后及分期影響的研究進(jìn)展*

姚瑞榮 高先春 韓寧 張進(jìn) 聶勇戰(zhàn)

癌結(jié)節(jié)最早在直腸癌中提出，而后發(fā)現(xiàn)其不僅存在于結(jié)直腸癌，也存在于胃癌等其他腫瘤，是結(jié)直腸癌與胃癌的重要病理特征之一[1]。多年來，關(guān)于癌結(jié)節(jié)的起源、組織病理學(xué)特征和預(yù)后價值尚存較大爭議。TNM分期是國際通用的腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，被認(rèn)為與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，已經(jīng)成為指導(dǎo)腫瘤患者治療的重要依據(jù)，對患者的治療及預(yù)后產(chǎn)生重大影響。近年，結(jié)直腸癌與胃癌的TNM分期經(jīng)多次修改，目前癌結(jié)節(jié)已被納入結(jié)直腸癌的TNM分期，而癌結(jié)節(jié)是否應(yīng)該被納入胃癌的TNM分期以及如何納入尚存爭議。

1 癌結(jié)節(jié)的定義及檢出率

癌結(jié)節(jié)于1935年首次在結(jié)直腸癌中被提出，是指漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸和直腸周圍組織中的腫瘤結(jié)節(jié)，并且不與原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)連續(xù)。其在結(jié)直腸癌當(dāng)中的檢出率為4.9%～41.8%，平均檢出率為22%[2]。胃癌當(dāng)中癌結(jié)節(jié)的定義借鑒了結(jié)直腸癌中的定義，將其定義為“胃周脂肪組織中的腫瘤結(jié)節(jié)，無可識別的淋巴、血管及神經(jīng)結(jié)構(gòu)”[3]。胃癌當(dāng)中癌結(jié)節(jié)的檢出率為10.6%～36.7%，平均為20.9%[4]。

在結(jié)直腸癌當(dāng)中，癌結(jié)節(jié)的出現(xiàn)往往與較差的病理因素相關(guān)，TNM分期越晚、分化程度越差、印戒細(xì)胞癌及神經(jīng)脈管侵犯者癌結(jié)節(jié)陽性率更高，數(shù)量也更多[5]?？梢姲┙Y(jié)節(jié)陽性率與腫瘤惡性程度及進(jìn)展相關(guān)。一項Meta分析顯示在淋巴節(jié)陰性的結(jié)直腸癌患者中，癌結(jié)節(jié)的陽性率為8.7%，而在淋巴結(jié)陽性的患者中，癌結(jié)節(jié)的陽性率為41.6%。并且癌結(jié)節(jié)的數(shù)目也隨著N分期的增加而增加[2]。胃癌中的研究結(jié)果與結(jié)直腸癌類似，在胃癌當(dāng)中，除了TNM分期晚、分化程度差、印戒細(xì)胞癌及神經(jīng)脈管侵犯外[6]，其陽性率還與Lauren分型等臨床病理因素相關(guān)[4,7]。而確診年齡、性別、人種等基本人口特征未發(fā)現(xiàn)與癌結(jié)節(jié)的陽性率相關(guān)。此外，癌結(jié)節(jié)的陽性率還與外科手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍相關(guān)，清掃范圍越大，癌結(jié)節(jié)陽性率越高。

2 癌結(jié)節(jié)對患者預(yù)后的影響

2.1 癌結(jié)節(jié)對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響

有研究表明，癌結(jié)節(jié)陽性結(jié)直腸癌患者總生存（overall survival，OS）率及無病生存（disease-free survival，DFS）率較癌結(jié)節(jié)陰性患者低[2,8]。相較癌結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)單獨陽性的患者，癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)同時陽性的患者預(yù)后更差，并且是患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的強(qiáng)有力預(yù)測因素[2]。Cohen等[9]研究回顧性分析了CALGB/SWOG 80 702 Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中，癌結(jié)節(jié)陽性率為26%（524/2 028）。雖然在結(jié)直腸癌分期當(dāng)中將伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌結(jié)節(jié)排除在外，但是在實際中，癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往伴隨出現(xiàn)，在癌結(jié)節(jié)陽性患者中84.6%（439/519）伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，癌結(jié)節(jié)出現(xiàn)的頻率也逐漸上升，在淋巴結(jié)陽性患者中，pN1a/pN1b期患者中17.2%（239/1 390）伴有癌結(jié)節(jié)，而這一比例在pN2期達(dá)到了37.0%（200/540）。在癌結(jié)節(jié)對結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響方面，該研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)的出現(xiàn)顯著降低Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的DFS與OS，而且在分組分析時發(fā)現(xiàn)不論是在pN1a/pN1b期還是pN2期患者中均觀察到癌結(jié)節(jié)與DFS和OS呈負(fù)相關(guān)。癌結(jié)節(jié)的數(shù)量也是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要影響因素，若將癌結(jié)節(jié)數(shù)量納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移計數(shù)，則最初被視為pN1期的患者中6.6%升至pN2期。與pN1期患者相比，重新分期為pN2期的患者預(yù)后更差，并且DFS與初始分期為pN2的患者相似。因此提示癌結(jié)節(jié)不僅對淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后有影響，而且也可降低淋巴結(jié)陽性患者的生存期，目前的分期規(guī)則忽略了后一部分患者。Delattre等[10]研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)不僅是Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的獨立預(yù)后因素，而且癌結(jié)節(jié)陽性患者更易發(fā)生脈管神經(jīng)侵犯及腹膜轉(zhuǎn)移。同時在亞組分析中發(fā)現(xiàn)pN1c組患者的DFS與pN1a/pN1b組類似，提示癌結(jié)節(jié)對患者預(yù)后的影響與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相似。但有其他研究發(fā)現(xiàn)1枚癌結(jié)節(jié)對患者預(yù)后的影響與2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相當(dāng)[11]，或者與神經(jīng)周圍浸潤相當(dāng)[12]，提示癌結(jié)節(jié)對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的不利影響不能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移劃等號。

2.2 癌結(jié)節(jié)對胃癌患者預(yù)后的影響

癌結(jié)節(jié)同樣是胃癌患者預(yù)后的重要影響因素，癌結(jié)節(jié)陽性的患者OS率明顯降低[4，7，13]。Liang等[14]的研究癌結(jié)節(jié)陽性率為27.5%（645/2 344），其中528例僅1枚癌結(jié)節(jié)，127例有2枚及2枚以上的癌結(jié)節(jié)。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤體積較大、Borrmann分型Ⅲ型及Ⅳ型、較高的TNM分期與癌結(jié)節(jié)的出現(xiàn)呈正相關(guān)。癌結(jié)節(jié)陽性患者較陰性患者5年生存率顯著下降，并且癌結(jié)節(jié)數(shù)量越多，患者預(yù)后越差。但是分層分析顯示生存差異僅存在于N0～N2期，因此在之后的分析中根據(jù)癌結(jié)節(jié)個數(shù)分為3組（0、1枚、＞1枚），再與N分期進(jìn)行組合，組合后的分期與現(xiàn)有TNM分期相比能更好地區(qū)分胃癌患者的預(yù)后。Liang等[15]根據(jù)癌結(jié)節(jié)狀態(tài)對胃癌患者進(jìn)行傾向評分匹配分析，發(fā)現(xiàn)在匹配前后，癌結(jié)節(jié)均為胃癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。除了對生存率的影響，癌結(jié)節(jié)狀態(tài)也與同時性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，癌結(jié)節(jié)陽性的胃癌患者更易出現(xiàn)同時性的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其預(yù)測胃癌同時性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靈敏度為83.6%，特異度為82.3%[7]。有研究表明，不論胃癌患者分期如何，術(shù)后輔助化療均可延長癌結(jié)節(jié)陽性患者的生存期，所以對癌結(jié)節(jié)陽性患者，即使是早期胃癌，也應(yīng)該考慮術(shù)后輔助化療及密切隨訪[16]。

2.3 癌結(jié)節(jié)特性與患者預(yù)后的關(guān)系

有研究表明癌結(jié)節(jié)的大小與患者預(yù)后相關(guān)，直徑＞12 mm的癌結(jié)節(jié)與＜3 mm的癌結(jié)節(jié)相比，患者疾病特異性生存率明顯更低，而在3 mm～12 mm之間，風(fēng)險比（HR）隨著癌結(jié)節(jié)直徑的增加而增加[17]。而另一項研究表明，直徑＜2 mm的癌結(jié)節(jié)相較于更大直徑癌結(jié)節(jié)具有更高的DFS[18]。

結(jié)直腸癌第6版TNM分期將輪廓視為影響分期的重要因素。有研究表明相比輪廓光滑的癌結(jié)節(jié)，輪廓不規(guī)則的癌結(jié)節(jié)對患者預(yù)后的影響更大[18-19]。但是由于“輪廓規(guī)則”的可重復(fù)性較差，并且無充足的證據(jù)支持，所以在第7版分期中并未被延續(xù)采用。

雖然癌結(jié)節(jié)的數(shù)量并未被考慮在TNM分期當(dāng)中，但是卻被視為部位特異性的預(yù)后預(yù)測因子，要求病理醫(yī)師將其記錄。癌結(jié)節(jié)數(shù)量越多患者預(yù)后越差，4枚及以上癌結(jié)節(jié)可顯著降低N1c期結(jié)直腸癌患者的OS[20]。Kuai 等[21]構(gòu)建了包括癌結(jié)節(jié)數(shù)目在內(nèi)的諾莫圖，發(fā)現(xiàn)其在預(yù)測患者OS方面比現(xiàn)有的TNM分期更具優(yōu)越性。但是一項主要針對Ⅲ期結(jié)直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)的數(shù)量并不影響患者的化療獲益[22]。胃癌相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)患者的生存率隨癌結(jié)節(jié)數(shù)目的增多而下降[6,14]，但下降呈非線性，在癌結(jié)節(jié)由陰性轉(zhuǎn)為陽性時，生存曲線下降最明顯[23]。

3 癌結(jié)節(jié)在腫瘤TNM分期中的應(yīng)用價值

目前關(guān)于癌結(jié)節(jié)的起源尚未達(dá)成共識，雖然已經(jīng)明確癌結(jié)節(jié)是胃腸癌患者預(yù)后的重要影響因素，但如何簡單、高效地將癌結(jié)節(jié)納入TNM分期系統(tǒng)仍然是目前研究的熱點與爭議點。在第5版結(jié)直腸癌TNM分期頒布以前，癌結(jié)節(jié)一直被當(dāng)作腫瘤的不連續(xù)延伸，納入T分期。第5版結(jié)直腸癌TNM分期認(rèn)為直徑＞3 mm的癌結(jié)節(jié)應(yīng)被視為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，否則應(yīng)被當(dāng)作腫瘤的不連續(xù)延伸，歸為T3。這個所謂的“3 mm規(guī)則”是基于未發(fā)表的數(shù)據(jù)，并且未被后續(xù)研究證實。在第6版TNM分期中，“大小規(guī)則”被“輪廓規(guī)則”替代，輪廓光滑的癌結(jié)節(jié)被計入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而輪廓不規(guī)則的癌結(jié)節(jié)被當(dāng)作腫瘤的不連續(xù)延伸，按照靜脈侵犯處理。第7版TNM分期中，在癌結(jié)節(jié)陽性的情況下，不論其數(shù)量、形態(tài)及大小，若無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則一律歸為N1c期；若同時存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則N分期不變。第8版TNM分期在第7版分期規(guī)則的基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確了癌結(jié)節(jié)的定義：“原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)周圍脂肪組織中的腫瘤結(jié)節(jié)，并且無殘留淋巴結(jié)或可識別的血管或神經(jīng)結(jié)構(gòu)”，指出如果在H&E、彈性染色或其他染色上見到血管壁，應(yīng)將其分類為靜脈侵襲或淋巴管侵襲，若見到神經(jīng)結(jié)構(gòu)，則將其視為神經(jīng)周圍浸潤。

Nagtegaal等[5]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌癌結(jié)節(jié)分期規(guī)則的改變對T分期的影響較小，T分期的遷移率為3.7%～5.2%，而對N分期的影響較大，有33%～64%的癌結(jié)節(jié)陽性患者發(fā)生N分期的遷移。其中從第5版到第6版，33.2%的患者N分期發(fā)生變化，從第6版到第7版，44.8%的患者發(fā)生了N分期的變化，且每次的分期遷移均以分期上升為主。分期規(guī)則的改變往往伴隨著較多爭議。在診斷方面，第5版分期的可重復(fù)性較好，第6版較差。在預(yù)后預(yù)測方面，第7版分期預(yù)后預(yù)測能力最佳，其次是第5版。在治療方面，分期規(guī)則的改變可能會導(dǎo)致一部分患者的治療發(fā)生改變。如隨著N1c的引入，導(dǎo)致原本屬于Ⅰ、Ⅱ期的結(jié)直腸癌被重新劃分為Ⅲ期，從而導(dǎo)致Ⅲ期患者及高危Ⅱ期患者的數(shù)量增加，預(yù)示著有更多的患者需要接受輔助治療。

癌結(jié)節(jié)目前尚未被納入胃癌TNM分期。但是近年來，關(guān)于癌結(jié)節(jié)是否應(yīng)該被納入胃癌TNM分期以及如何納入出現(xiàn)了多種觀點，目前將其納入N分期的觀點受到廣泛認(rèn)同，如Lee等[7]提議將1枚癌結(jié)節(jié)視為1個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、而Chen等[24]的研究建議將癌結(jié)節(jié)陽性患者的N分期除N3b期外上升一期。也有研究將癌結(jié)節(jié)視為漿膜侵犯或腹膜種植，將其納入T分期，如Anup等[25]建議將癌結(jié)節(jié)陽性的患者全部升為T4期。將新分期與原有分期比較后發(fā)現(xiàn)新的分期方法均優(yōu)于現(xiàn)有的胃癌TNM分期。目前，國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）分期系統(tǒng)及日本胃癌處理規(guī)約均建議將癌結(jié)節(jié)當(dāng)作淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入N分期。但此方法缺乏高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，僅作為經(jīng)驗性推薦[26]。

4 癌結(jié)節(jié)相關(guān)研究存在的不足

4.1 癌結(jié)節(jié)定義

結(jié)直腸癌TNM分期中N1c的引入引起了很多爭議。所以，癌結(jié)節(jié)的明確定義顯得尤為重要。結(jié)直腸癌第8版 TNM分期對癌結(jié)節(jié)的定義做了進(jìn)一步補(bǔ)充，其規(guī)定癌結(jié)節(jié)在無淋巴結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，還需要排除血管及神經(jīng)的侵犯[27]，采用新定義后需要輔助染色的標(biāo)本數(shù)量顯著增加，病理醫(yī)師的工作量相比第5版分期標(biāo)準(zhǔn)增加了1倍[28]。2021年結(jié)直腸癌德爾菲共識建議將具有起源證據(jù)的腫瘤結(jié)節(jié)（如壁外靜脈浸潤，神經(jīng)周圍浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）也歸類為癌結(jié)節(jié)，而不是將其排除[29]。

4.2 癌結(jié)節(jié)來源

癌結(jié)節(jié)的來源尚未明確。有研究認(rèn)為癌結(jié)節(jié)起源于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的包膜外擴(kuò)展、腫瘤浸潤到淋巴血管束的過度生長、原發(fā)腫瘤的持續(xù)生長和種植[30]。Belt等[31]認(rèn)為癌結(jié)節(jié)是腫瘤細(xì)胞取代淋巴結(jié)的結(jié)果，但是Goldstein等[32]對結(jié)直腸癌患者標(biāo)本進(jìn)行連續(xù)切片后認(rèn)為癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同。也有學(xué)者認(rèn)為，癌結(jié)節(jié)是少量具有自我更新、分化和無限增殖能力的干細(xì)胞，可誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[33]。根據(jù)癌結(jié)節(jié)可能的起源與組織學(xué)類型，有研究將其分為為結(jié)節(jié)型、血管周圍型、神經(jīng)周圍型、淋巴管型和血管內(nèi)型[34]。但是Wacquet等[35]通過特殊染色排除神經(jīng)血管的侵犯之后發(fā)現(xiàn)仍然有40%的癌結(jié)節(jié)來源不明。

4.3 癌結(jié)節(jié)對接受過新輔助治療患者的預(yù)后影響

由于大部分關(guān)于癌結(jié)節(jié)的研究均將接受過新輔助治療的患者排除，因此癌結(jié)節(jié)對接受過新輔助治療患者的預(yù)后影響尚不明確。一項Meta分析[36]共納入8項研究共1 283例接受過新輔助治療的直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)即使在接受過新輔助治療后，癌結(jié)節(jié)也可降低患者的DFS及OS。但是由于有研究認(rèn)為新輔助治療后的癌結(jié)節(jié)有可能是治療導(dǎo)致腫瘤碎裂所產(chǎn)生，或腫瘤消退的殘留物，而非經(jīng)典定義的癌結(jié)節(jié)[37]。所以在癌結(jié)節(jié)來源不明確的情況下，尚無法評估其對新輔助治療后的患者預(yù)后的影響。

4.4 結(jié)直腸癌中癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)同時陽性的患者分期情況

按照N1c的定義，只有淋巴結(jié)陰性時癌結(jié)節(jié)才會被考慮進(jìn)結(jié)直腸癌TNM分期當(dāng)中，這就導(dǎo)致部分患者在僅1枚淋巴結(jié)陽性，但伴有多枚癌結(jié)節(jié)的情況下仍然被分為N1a。一項基于大型治療試驗的研究表明癌結(jié)節(jié)對任何N分期的患者預(yù)后均有影響[10]，這就導(dǎo)致目前的TNM分期不能準(zhǔn)確的評估癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)同時陽性患者的預(yù)后。所以N1c的引入引起了諸多爭議，特別是關(guān)于輔助化療的必要性。

4.5 癌結(jié)節(jié)大小及輪廓對腫瘤患者預(yù)后的影響

目前關(guān)于癌結(jié)節(jié)的研究多為回顧性研究，由于病理報告往往只報告癌結(jié)節(jié)的有無及數(shù)量，很少報告其大小及輪廓，雖然有研究表明癌結(jié)節(jié)的直徑越大，患者預(yù)后越差[17]，但是目前關(guān)于癌結(jié)節(jié)大小及輪廓對患者預(yù)后影響的研究普遍都有樣本量較小的問題，所以癌結(jié)節(jié)數(shù)量、大小及輪廓對腫瘤患者預(yù)后的影響需要進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性研究。

4.6 術(shù)前及術(shù)中檢測癌結(jié)節(jié)的方法

目前識別癌結(jié)節(jié)主要靠術(shù)后的病理診斷，缺乏術(shù)前及術(shù)中的鑒別方法，導(dǎo)致其對指導(dǎo)術(shù)前輔助治療無幫助。所以術(shù)前對癌結(jié)節(jié)的檢測有助于闡明其在腫瘤消退中的作用及其重要性，從而確定基線腫瘤風(fēng)險，確定最佳的術(shù)前治療方案。有相關(guān)研究致力于建立“MRI癌結(jié)節(jié)”與“病理癌結(jié)節(jié)”的關(guān)系，以期通過影像醫(yī)師與病理醫(yī)師的合作在手術(shù)之前識別癌結(jié)節(jié)，為每例患者制定個體化的治療方案，使癌結(jié)節(jié)陽性的高危患者在手術(shù)前就能得到相應(yīng)治療[38]。

5 結(jié)語與展望

癌結(jié)節(jié)是結(jié)直腸癌與胃癌的重要病理因素之一，其出現(xiàn)對患者預(yù)后產(chǎn)生了不利影響，降低了患者的生存率，增加了腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險，在患者的診斷與治療中有著不可忽視的作用。但是目前關(guān)于癌結(jié)節(jié)還有諸多問題未解決，如癌結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確定義、癌結(jié)節(jié)的來源及其在腫瘤分期中的位置等。對腫瘤患者而言，準(zhǔn)確的診斷是確保最佳治療決策的必要條件，而精準(zhǔn)的分期則可以為患者制定更個體化的治療方案，所以有關(guān)癌結(jié)節(jié)在結(jié)直腸癌與胃癌患者診治中的作用及其對TNM分期的影響還需要進(jìn)一步研究。