脂肪因子對腫瘤代謝調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展*

臧玉琴 劉詩琦 趙如倩 王穎梅 薛鳳霞

脂肪作為人體重要的內(nèi)分泌組織之一，可以合成和分泌多種脂肪因子，參與調(diào)節(jié)食欲、胰島素敏感性、糖脂代謝、血管生成及免疫穩(wěn)態(tài)等一系列生物學(xué)過程。脂肪因子的不平衡，被認(rèn)為是肥胖相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。腫瘤細(xì)胞存在一系列的代謝改變，以滿足其對能量和大分子生物合成的高需求，使其可以在缺氧和營養(yǎng)耗竭等不利條件下存活。本文就常見的脂肪因子瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和抵抗素與腫瘤的關(guān)系，及其對腫瘤糖代謝、脂代謝及氧化還原平衡的影響進(jìn)行綜述。

1 脂肪因子與腫瘤的關(guān)系

1.1 瘦素

瘦素由肥胖基因編碼，是一種含167個氨基酸的蛋白質(zhì)，主要在皮下脂肪組織產(chǎn)生，小部分也可由內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生，可通過與瘦素受體（Ob-R）結(jié)合，參與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、糖脂代謝、攝食行為以及免疫和內(nèi)分泌功能，并與肥胖相關(guān)疾?。ㄈ缣悄虿?、腫瘤）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1-2]。對多種腫瘤的研究均證實(shí)，瘦素具有明顯的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及抑制細(xì)胞凋亡的作用，而且瘦素還能夠削弱化療藥物的抗腫瘤作用，而拮抗瘦素或Ob-R則能顯著抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[1-3]。

1.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種由244個氨基酸組成的多肽，屬于C1q/TNF蛋白質(zhì)家族，主要在白色脂肪組織中合成，也有少量由骨骼肌、心臟、肝臟、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌[1-2]。通過結(jié)合受體AdipoR1、AdipoR2或T-鈣粘蛋白，脂聯(lián)素可發(fā)揮增加胰島素敏感性、減少糖異生、抑制脂肪酸氧化、保護(hù)血管、抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用。循環(huán)脂聯(lián)素水平降低與多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險升高相關(guān)，包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎細(xì)胞癌和結(jié)腸癌；而且脂聯(lián)素與瘦素的比值，還是診斷和預(yù)測腫瘤發(fā)展的良好標(biāo)志物[4]。

1.3 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素，最早稱前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子（pre-Bcell colony-enhancing factor，PBEF），后又稱煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT），是一種由NAMPT基因編碼的52 kDa的蛋白質(zhì)，主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌[1-2]。內(nèi)脂素，一方面作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD）生物合成中的限速酶，在細(xì)胞代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用；另一方面，作為導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝綜合征的重要因子，在糖尿病、肥胖以及腫瘤（包括黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌和肝癌等）的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。研究[5]發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的循環(huán)及組織內(nèi)脂素水平均較健康對照顯著升高，并與深肌層浸潤、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高組織學(xué)分級、 FIGO晚期等不良臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)。

1.4 抵抗素

人抵抗素是一種相對分子質(zhì)量為12.5 kDa的抵抗素樣分子，由脂肪細(xì)胞（主要是白色脂肪）、單核-巨噬細(xì)胞以及骨髓和胰腺細(xì)胞產(chǎn)生及分泌。抵抗素可通過作用于各種信號通路，調(diào)節(jié)機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗，影響肥胖、糖尿病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1-2]。研究表明，抵抗素在胃食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤中表達(dá)升高，且與腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、炎癥和代謝狀態(tài)等臨床病理特征密切相關(guān)，還可能是腫瘤診斷和治療的有效生物標(biāo)志物[6-7]。

2 脂肪因子在腫瘤代謝中的調(diào)節(jié)作用

2.1 糖代謝

腫瘤細(xì)胞糖代謝，是目前腫瘤代謝中研究較為深入的一個領(lǐng)域，其特征是葡萄糖攝取和糖酵解途徑的上調(diào)。其中，有氧糖酵解作為糖代謝中最為優(yōu)先的途徑被上調(diào)，稱為Warburg效應(yīng)，是腫瘤細(xì)胞的一個重要代謝表型。有氧糖酵解，一方面以低效但廣泛的方式生成 ATP，滿足惡性細(xì)胞對能量的需求；另一方面其產(chǎn)生的中間物質(zhì)又可與其他代謝途徑（如磷酸戊糖途徑、磷脂和氨基酸合成）耦合，滿足惡性細(xì)胞對生物合成的需求。現(xiàn)有研究表明，脂肪因子能夠調(diào)節(jié)包括Warburg效應(yīng)在內(nèi)的腫瘤糖代謝（圖1）。

瘦素對腫瘤糖代謝的調(diào)節(jié)，主要包括下述幾個方面：1）提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）的表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的攝取[8]；2）上調(diào)糖酵解途徑關(guān)鍵酶的表達(dá)，包括己糖激酶（hexokinase，HK）、M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase isozyme M2，PKM2）和乳酸脫氫酶A（lactic dehydrogenase，LDHA）[8-9]，促進(jìn)糖酵解；3）上調(diào)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PDH）的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)磷酸戊糖途徑，以生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）、戊糖和 5-磷酸核糖[10]。在機(jī)制方面，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶（protein kinase，Akt）、P53 /缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）途徑可能起著關(guān)鍵作用。PI3K/Akt是糖酵解的主要調(diào)節(jié)劑，而瘦素是PI3K/Akt的一種激活劑，研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PI3K可導(dǎo)致葡萄糖代謝的改變，并消除瘦素對腫瘤惡性行為的促進(jìn)作用[8]；HIF-1α是Warburg效應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而瘦素可以通過抑制p53 來誘導(dǎo)HIF-1α的穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致HIF-1α依賴的糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄激活[11]。

脂聯(lián)素在腫瘤糖代謝中的作用則與瘦素相反。研究表明，脂聯(lián)素可激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK），一方面可以抑制LDHA的表達(dá)，減少丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化；另一方面也可抑制丙酮酸脫氫酶激酶1（pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase isozyme 1，PDK1）的表達(dá)，減少其對丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvate dehydrogenase complex，PKC）的抑制作用，進(jìn)而增加丙酮酸向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化[12]。故而，脂聯(lián)素可以抑制糖酵解、促進(jìn)葡萄糖氧化磷酸化，從而抵消腫瘤細(xì)胞中的Warburg 效應(yīng)。

內(nèi)脂素與腫瘤代謝的研究均表示，抑制內(nèi)脂素可降低葡萄糖的攝取、減弱糖酵解、減少乳酸的產(chǎn)生，其機(jī)制多與AMPK激活有關(guān)[13-15]。但內(nèi)脂素對腫瘤磷酸戊糖途徑的調(diào)節(jié)作用，在不同的研究中結(jié)果并不一致。有的研究[13]表示，內(nèi)脂素可通過上調(diào)磷酸戊糖途徑進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞的NADPH水平；而有的研究[14]卻表示，抑制內(nèi)脂素在減弱腫瘤細(xì)胞糖酵解之后，可促使碳流入磷酸戊糖途徑。此外，Thongon等[15]培養(yǎng)出了對內(nèi)脂素抑制劑FK866具有抗性的腫瘤細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞存在LDHA活性的增加、有氧糖酵解的激活以及氧化磷酸化的減少，提示腫瘤細(xì)胞對內(nèi)脂素抑制的抗性也是通過改變糖代謝獲得的。

2.2 脂代謝

脂代謝是腫瘤代謝中一個相對較新的領(lǐng)域，但近來因其在癌癥發(fā)生中的作用受到越來越多的關(guān)注。腫瘤細(xì)胞脂代謝的改變主要在以下幾個方面：脂滴的降解、外源性脂肪酸的攝取、脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成以及膽固醇的代謝（圖2）。

瘦素在腫瘤脂代謝中的作用主要體現(xiàn)在增加游離脂肪酸、促進(jìn)脂肪酸氧化及脂質(zhì)的合成這些方面。首先，瘦素可通過增加自噬促進(jìn)脂滴的降解，提高細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[16]。其次，瘦素通過上調(diào)Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路的轉(zhuǎn)錄，激活肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B（carnitine palmotoyltransferase 1B，CPT1B），促進(jìn)脂肪酸向線粒體的運(yùn)輸，增加脂肪酸氧化[16-17]，從而生成大量乙酰輔酶A，除產(chǎn)生ATP 外，還可用于蛋白質(zhì)翻譯后的乙?；蜕锖铣?，進(jìn)而滿足腫瘤細(xì)胞快速生長的需求，同時還可增加其細(xì)胞干性及化學(xué)抗性。再者，瘦素還可通過自噬[16]及結(jié)合Ob-R刺激PI3K/Akt/雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路[3,16]，激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP），從而刺激脂質(zhì)的從頭生物合成。同時，瘦素也可增加脂肪酸合酶的表達(dá)[16]，促進(jìn)脂質(zhì)的生物合成。以上方式合成的脂質(zhì)可用于各種生物膜的生成、蛋白質(zhì)的翻譯后修飾和基于脂質(zhì)分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

脂聯(lián)素在腫瘤脂代謝中的調(diào)節(jié)作用基本與瘦素相反。首先，脂聯(lián)素可通過下調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體白細(xì)胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表達(dá)，抑制外源性脂肪酸的攝入；并通過自噬降低低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）的表達(dá)，抑制外源性膽固醇的攝??；進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖、遷移及腫瘤的生長[18-19]。其次，脂聯(lián)素可能通過使mTORC1失活，從而抑制SREBP依賴的脂肪合成，但該理論尚未在腫瘤細(xì)胞中得到完整的證實(shí)。研究表明，在腫瘤細(xì)胞中，脂聯(lián)素可以通過激活A(yù)MPK或阻斷PI3K/Akt 信號通路來抑制mTORC1；在肝細(xì)胞中，脂聯(lián)素能通過激活A(yù)dipoR1/肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）/AMPK軸來抑制SREBP-1c的表達(dá)[10]。由于mTORC1正是SREBP和脂質(zhì)合成的上游的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，故而脂聯(lián)素可以通過作用于mTORC1/SREBP通路來抑制脂質(zhì)的從頭合成。通過以上一系列作用，脂聯(lián)素可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞和基于脂質(zhì)分子的信號通路的中斷，進(jìn)而抑制腫瘤的進(jìn)展。

近年來的研究表明，除瘦素和脂聯(lián)素以外，內(nèi)脂素和抵抗素在腫瘤細(xì)胞脂代謝中也有一定的作用。據(jù)研究，內(nèi)脂素可以上調(diào)脂肪酸合酶，促進(jìn)脂質(zhì)合成[20]；而內(nèi)脂素抑制劑FK866以及內(nèi)脂素- PAK4雙重抑制劑KPT-9274，則可抑制腫瘤細(xì)胞中的mTOR[21-22]，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)合成。同內(nèi)脂素一樣，抵抗素也可增加肝癌細(xì)胞中脂肪酸合酶的表達(dá)[20]。然而在mTOR的調(diào)控方面，有研究[23]表示，抵抗素可激活A(yù)MPK抑制mTOR，這一點(diǎn)與目前促癌脂肪因子在脂代謝調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制大相徑庭，故而抵抗素的作用還有待進(jìn)一步探討。

2.3 氧化還原平衡

活性氧（reactive oxygen species，ROS），既是線粒體呼吸的副產(chǎn)物，又可在NADPH 氧化酶的作用下產(chǎn)生，在細(xì)胞生長中起雙重作用：一方面，低水平和中等水平的ROS，可通過逆轉(zhuǎn)半胱氨酸及酪氨酸殘基的氧化，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和相應(yīng)信號通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖、提高細(xì)胞對代謝應(yīng)激的適應(yīng)能力；另一方面，過量的ROS則會觸發(fā)p38MAPK依賴的細(xì)胞凋亡[24]。在腫瘤的進(jìn)展過程中，由于代謝率的升高和缺氧的狀態(tài)，ROS會產(chǎn)生過量，因此需要強(qiáng)大的抗氧化系統(tǒng)來抵消過量 ROS的致死作用。脂肪因子已被證明可以通過調(diào)控氧化還原的平衡來影響腫瘤發(fā)生發(fā)展。

在氧化應(yīng)激的情況下，瘦素通常可強(qiáng)化細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)，阻止ROS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡[10]。在腫瘤細(xì)胞中瘦素主要通過下述途徑發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用：1）上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1），以提高抗氧化能力[10]；2）增加G6PDH的活性，從而觸發(fā)磷酸戊糖途徑產(chǎn)生還原當(dāng)量的供體NADPH，以維持多種抗氧化防御系統(tǒng)[25]；3）通過上調(diào)解偶聯(lián)蛋白2，使解偶聯(lián)呼吸增加、線粒體ROS生成減少，減輕氧化應(yīng)激[26]。在基礎(chǔ)條件下，瘦素還可以觸發(fā)ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)NLRP3炎性小體等分子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[27]。

脂聯(lián)素在腫瘤細(xì)胞氧化還原方面的作用亦與瘦素相反，其可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促使細(xì)胞死亡。研究[10]發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，脂聯(lián)素可增加細(xì)胞ROS水平、誘導(dǎo)自噬和凋亡，用ROS清除劑則可消除脂聯(lián)素對結(jié)直腸癌細(xì)胞生長的抑制作用。內(nèi)脂素作為促癌脂肪因子，可增加腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力，抑制內(nèi)脂素則可觸發(fā)ROS的產(chǎn)生，降低抗氧化能力。研究表明，應(yīng)用內(nèi)脂素處理人惡性黑色素瘤細(xì)胞，其培養(yǎng)上清液中抗氧化酶的活性增加[28]；而應(yīng)用內(nèi)脂素抑制劑，則可激發(fā)腫瘤細(xì)胞ROS的產(chǎn)生[29-30]，降低超氧化物歧化酶活性和細(xì)胞抗氧化能力[29]，但在正常細(xì)胞中卻不會誘導(dǎo) ROS的產(chǎn)生[30]。

3 結(jié)語與展望

肥胖導(dǎo)致的脂肪因子失衡，如瘦素、內(nèi)脂素和抵抗素的升高以及脂聯(lián)素的降低，在腫瘤代謝的改變中發(fā)揮著重要的作用。本文對以上因子在腫瘤糖代謝、脂代謝及氧化還原平衡中的作用進(jìn)行了綜述，以了解脂肪因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中扮演的角色。進(jìn)一步探索各種脂肪因子在腫瘤代謝中的作用，將有助于闡明腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，以及探索腫瘤臨床診治的新方法。