依維莫司臨床應(yīng)用及治療藥物監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展*

劉云霞，宮先衛(wèi)，張 文，郭 楠，楊 潔

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021）

依維莫司又稱40-O-（2-羥乙基）-雷帕霉素，是西羅莫司（雷帕霉素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素）的一種半合成衍生物，為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑［1］。與西羅莫司相比，依維莫司因化學(xué)修飾簡(jiǎn)單而具有較好的穩(wěn)定性和水溶性［2］，但其血藥濃度安全范圍較窄，個(gè)體間的藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異較大，易受其他藥物或食物成分的影響，在與其他藥物聯(lián)用時(shí)需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)以便調(diào)節(jié)用藥劑量［3-4］。在此，計(jì)算機(jī)檢索PubMed，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)依維莫司臨床應(yīng)用及治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要概述。

1 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

mTOR是絲氨酸/蘇氨酸激酶，是參與細(xì)胞新陳代謝、生長(zhǎng)、增殖、血管生成等過(guò)程的重要物質(zhì)［5］。依維莫司的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制為，在胞漿中與免疫親和蛋白FK結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）形成復(fù)合物并與mTOR結(jié)合，抑制后者激活。因此，通過(guò)與mTOR結(jié)合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶磷酸化而失活，從而抑制白細(xì)胞介素（IL）-2的生成和T細(xì)胞的增殖，發(fā)揮免疫抑制作用［6］。依維莫司抗腫瘤作用機(jī)制為，細(xì)胞內(nèi)的雷帕霉素首先與FKBP-12結(jié)合形成復(fù)合物，與mTORC1結(jié)合抑制其活性，使細(xì)胞周期停滯在G1期，并促使腫瘤細(xì)胞凋亡；有研究報(bào)道其通過(guò)Ras/MEK/ERK途徑的非AKT依賴性通路，也可激活mTOR而發(fā)揮抗腫瘤作用［7］。在內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者中還可觀察到AKT異常活化或PTEN表達(dá)缺失，導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的異常激活，從而出現(xiàn)異常腫瘤增殖。依維莫司能通過(guò)阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥，達(dá)到治療乳腺癌的作用［8-10］。

依維莫司已于2019年進(jìn)入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（簡(jiǎn)稱《醫(yī)保目錄》），是目前唯一上市的口服mTOR抑制劑，在國(guó)際上已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）、晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）、結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）及腎血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）、絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性/Her2陰性晚期乳腺癌等腫瘤；此外，依維莫司還以不同商品名注冊(cè)用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)［11］。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

依維莫司口服給藥后被機(jī)體迅速吸收，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為1.3～1.8 h［12］。對(duì)于穩(wěn)定的腎移植患者，一次給藥劑量分別為2.5 mg和1.0 mg時(shí)，峰濃度（Cmax）分別為（45±21）μg/L和（13.8±3.1）μg/L，藥物在體內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間為4～7 d，藥物消除半衰期（t1/2β）為18～32 h［2］。因此，依維莫司通常的給藥頻次為每日2次［13］。依維莫司主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8經(jīng)腸道和肝臟代謝，98%以代謝物形式經(jīng)膽汁排出，僅2%以原形經(jīng)尿液排出。其在血液中主要有羥基依維莫司、二羥基依維莫司、脫甲基依維莫司及開(kāi)環(huán)形式的依維莫司等4種代謝產(chǎn)物。給藥后，所有代謝產(chǎn)物可快速達(dá)到Cmax，tmax為1.2～2.0 h（依維莫司tmax=1.5 h）［12］。

依維莫司是CYP3A4和p-糖蛋白（p-gp）的底物及中效抑制劑，CYP3A4抑制劑、誘導(dǎo)劑和p-gp的抑制劑均會(huì)影響其藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。依維莫司與強(qiáng)效酶抑制劑聯(lián)用時(shí)，清除率降低，血藥濃度增加。如與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑聯(lián)用時(shí)，依維莫司的Cmax由（15±4）ng/mL升至（59±13）ng/mL，藥-時(shí)曲線下面積（A U C）由（90±23）ng·h/mL升至（1 324±232）ng·h/mL，t1/2由（30±4）h升至（56±5）h［14］。與中度CYP3A4抑制劑紅霉素、維拉帕米和環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)，可分別使依維莫司的A U C增加4.4倍、3.5倍和2.7倍。阿托伐他汀為弱的CYP3A4抑制劑，對(duì)依維莫司的AU C無(wú)明顯影響［15］。當(dāng)依維莫司與CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)性藥物利福平聯(lián)用時(shí)，其清除率升高，血藥濃度水平降低。

一項(xiàng)針對(duì)42名RCC患者谷濃度（Cmin）的研究結(jié)果顯示，在獲取的113份依維莫司血藥濃度中，Cmin的中位值為14.1 ng/mL（2.6～91.5 ng/mL），中位隨訪時(shí)間為25.9個(gè)月。該研究中，14例患者的血藥濃度高于中位值，8例低于中位值，證實(shí)了患者間的依維莫司血藥濃度存在差異，強(qiáng)調(diào)有必要在未來(lái)臨床試驗(yàn)中前瞻性地納入依維莫司TDM［16］。

3 藥物濃度與有效性的相關(guān)性

依維莫司用于器官移植時(shí)，推薦劑量為0.75 mg、每日2次［6］。依維莫司的Cmin和A U C有較好的相關(guān)性，故Cmin可作為提高臨床療效的監(jiān)測(cè)依據(jù)［2］。依維莫司在與其他免疫抑制藥物（如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素）聯(lián)用時(shí)，一般Cmin應(yīng)維持在3～8 ng/mL［17-18］，不使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑時(shí)應(yīng)維持在6～10 ng/mL［6，12，19-22］。肝、腎和心臟移植患者的推薦Cmin為3～8 ng/mL［23］。

一般情況下，腫瘤患者依維莫司的Cmin是器官移植患者的5～10倍［20］。有研究報(bào)道，依維莫司的血藥濃度與抗腫瘤作用直接相關(guān)［20，22］。依維莫司用于治療晚期RCC、晚期pNET、TSC-AML時(shí)藥品說(shuō)明書(shū)中的推薦劑量為10 mg、每日1次，使用依維莫司治療且Cmin為10～35 ng/mL的pNET患者與Cmin為0～10 ng/mL的患者比較，前者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）更長(zhǎng)。DEPPENWEILER等［20］的研究顯示，對(duì)于接受依維莫司治療的乳腺癌（22例）、腎癌（10例）和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（2例）患者依維莫司Cmin為11.9～26.3 ng/mL可延長(zhǎng)PFS并降低毒性風(fēng)險(xiǎn)［20］。

治療結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的SEGA時(shí)，依維莫司初始劑量隨著患者體表面積（BSA）的不同而有所差異。BSA為0.5～1.2 m2，1.3～2.1 m2，≥2.2 m2時(shí)，初始劑量分別為2.5，5.0，7.5 mg/d，建議依維莫司Cmin應(yīng)控制在5～15 ng/mL［19］。如果Cmin＜5 ng/mL，或＞15 ng/mL，按2.5 mg的幅度增加或降低日劑量。

4 藥物濃度與不良事件的關(guān)聯(lián)性

依維莫司報(bào)告的主要不良事件有口腔炎、皮疹、乏力、腹瀉、食欲下降、惡心、非感染性肺炎、高血糖、高脂血癥、貧血等。其中嚴(yán)重不良事件（≥3級(jí)）包括高血糖癥、口腔炎、貧血和腹瀉［24-27］。一項(xiàng)針對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)的研究亦表明，依維莫司的免疫抑制作用及不良事件發(fā)生的嚴(yán)重程度與其血藥濃度有關(guān)［1］。VAN GELDER等［23］的研究結(jié)果顯示，依維莫司Cmin＜3 ng/mL，3.5～7.7 ng/mL，≥7.8 ng/mL時(shí)，分別有32%，14%～19%，9%的患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)。

NOGUCHI等［21］的研究表明，日本患者肺不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與依維莫司血藥濃度相關(guān)，COX回歸和Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，Cmin＞30 ng/mL時(shí)肺不良事件發(fā)生率明顯高于Cmin為10～30 ng/mL和＜10 ng/mL時(shí)。RAVAUD等［22］的研究報(bào)道了依維莫司Cmin升高與嚴(yán)重不良事件發(fā)生相關(guān)［22］，依維莫司血藥濃度中位值為15.3 ng/mL及＞15.3 ng/mL的患者中，分別發(fā)生所有級(jí)別的不良事件3例（60.00%）及5例（100.00%），其中3級(jí)或4級(jí)不良事件分別有2例（40.00%）及3例（60.00%）。

DEPPENWEILER等［20］的 研 究 發(fā)現(xiàn)，依 維 莫司Cmin＞26.3 ng/mL時(shí)，毒性風(fēng)險(xiǎn)增加4倍［H R=4.12，95%C I（1.48，11.5），P=0.007］，依維莫司Cmin＜11.9 ng/mL時(shí)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加3倍［H R=3.2，95%CI（1.33，7.81），P=0.001］。故有必要在使用依維莫司時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，以保證其Cmin在安全范圍內(nèi)［19］。此外，據(jù)報(bào)道依維莫司血藥濃度受藥物相互作用的影響［28］，在部分聯(lián)合用藥情況下，依維莫司TDM在預(yù)測(cè)不良事件的發(fā)生方面具有必要性。

5 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法與現(xiàn)狀

依維莫司血藥濃度測(cè)定常用方法是高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）法、乳膠凝集濁度免疫分析（LTIA）法或電化學(xué)發(fā)光免疫分析（ECLIA）法、化學(xué)發(fā)光磁性微粒免疫分析（CMIA）法、高度特異性的微球系統(tǒng)（QMS）。然而，采用LTIA測(cè)定的依維莫司血藥濃度低于HPLC-MS/MS，可能比真實(shí)濃度低1.7 ng/mL［6，29］；而采用ECLIA測(cè)定的依維莫司濃度高于HPLC-MS/MS［30-31］。CAPONE等［32］對(duì)85例患者的血液樣本分別用2種方法測(cè)定依維莫司血藥濃度，Passing-Bablok回歸分析表明，盡管2種技術(shù)得到的結(jié)果顯著相關(guān)，但CMIA與QMS測(cè)定的依維莫司血藥濃度均受系統(tǒng)誤差和比例誤差的影響。因此，依維莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)最常用的方法仍是HPLC-MS/MS法。該方法雖復(fù)雜，但一旦建立，操作簡(jiǎn)單、快速、測(cè)定時(shí)間較短，所需血液樣本量少（100μL），靈敏度高（定量限0.25 ng/mL），檢測(cè)能力、選擇性、精密度和準(zhǔn)確性高。故指南建議HPLCMS/MS法為測(cè)定依維莫司血藥濃度的首選方法［6，33］及“金標(biāo)準(zhǔn)”［34］。

免疫檢測(cè)法所需專業(yè)技術(shù)少，一些實(shí)驗(yàn)室便用其代替色譜法，但免疫檢測(cè)法結(jié)果顯示與依維莫司代謝物存在交叉反應(yīng)性，且與單一代謝物的交叉反應(yīng)結(jié)果也有所不同。這些問(wèn)題的存在，導(dǎo)致在實(shí)驗(yàn)室使用不同免疫檢測(cè)法測(cè)定依維莫司血藥濃度時(shí)，結(jié)果缺乏一致性［23］。同時(shí)，以“everolimus”“TDM”為檢索詞從PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢出近5年的20余篇文獻(xiàn)可看出，依維莫司TDM方法主要有免疫檢測(cè)法和色譜法，但免疫檢測(cè)法具有交叉免疫性，故仍需采用色譜法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。以“依維莫司”“血藥濃度監(jiān)測(cè)”為檢索詞從中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢出近10年的文獻(xiàn)僅3篇。其原因可能是，首先，國(guó)內(nèi)大多采用HPLC-MS/MS法進(jìn)行TDM，需要較高的專業(yè)水平，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)法進(jìn)行；其次，臨床患者在使用依維莫司時(shí)因其治療窗窄，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，由于無(wú)法常規(guī)開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)，臨床醫(yī)師會(huì)考慮換藥，造成對(duì)依維莫司的臨床應(yīng)用和相關(guān)研究較少。

6 展望

依維莫司作為目前唯一已上市的口服mTOR抑制劑，在預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)、治療各種類(lèi)型的腫瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腫瘤方面的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，具有較好的發(fā)展前景。但其血藥濃度范圍較窄，易引起藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變，從而導(dǎo)致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是在臨床試驗(yàn)中前瞻性地納入血藥濃度監(jiān)測(cè)，還是在實(shí)際治療中進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)，均對(duì)提升依維莫司的治療效果、降低毒副反應(yīng)具有重要意義。但現(xiàn)在受患者自身、監(jiān)測(cè)方法和藥學(xué)服務(wù)能力等因素影響，僅能參考有限的文獻(xiàn)初步確定出依維莫司Cmin與毒性和療效相關(guān)的范圍，未能準(zhǔn)確得出具體的血藥濃度值指導(dǎo)臨床用藥。在真實(shí)世界中加強(qiáng)研究監(jiān)測(cè)，得到更多、更新的量效數(shù)據(jù)，可為依維莫司的使用提供參考。