乳腺自動(dòng)容積成像對(duì)乳腺癌分子分型的預(yù)判分析

黃 思 肖耀成 李 建 左文思

乳腺癌是世界范圍內(nèi)影響女性健康的重要疾病之一，近年來(lái)明顯增高，并有年輕化的趨勢(shì)，已經(jīng)嚴(yán)重危害到女性生命安全[1，2]。目前臨床主要利用穿刺活檢的方法獲得乳腺癌的免疫組化(immunohistochemisty,IHC)結(jié)果，不同的分子分型乳腺癌患者的治療和預(yù)后也會(huì)有差異[3]。但是該方法具有創(chuàng)傷性，且由于乳腺癌在時(shí)間和空間上的異質(zhì)性以及取材的不全面均可能影響診斷結(jié)果[4]。因此近年來(lái)通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌的分子分型成為熱點(diǎn)，自動(dòng)乳腺容積掃描(automated breast volume scanning,ABVS)作為一項(xiàng)超聲新技術(shù)能夠重建常規(guī)超聲無(wú)法顯示的冠狀面圖，具有與MRI相似的標(biāo)準(zhǔn)化圖像，無(wú)檢查者依賴(lài)，可重復(fù)性好，性?xún)r(jià)比高，目前已被用于乳腺癌的篩查[5，6]。本研究將探討乳腺癌的ABVS冠狀面特征與不同分子分型之間的關(guān)系，目前國(guó)內(nèi)外較少報(bào)道，而且本研究在選取指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)方法等方面均具有獨(dú)特性。旨在為不同分型的乳腺癌提供一種便捷、無(wú)創(chuàng)而有效的鑒別診斷方式，為臨床醫(yī)生選擇臨床治療方案及評(píng)估預(yù)后提供思路。

資料與方法

1.研究對(duì)象：回顧性收集筆者醫(yī)院2017年1月～2021年3月的91例乳腺癌患者，共93個(gè)病灶，均為女性，年齡29～86歲，平均年齡為50.75±11.12歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)證實(shí)乳腺癌患者。(2)所有病理標(biāo)本都經(jīng)免疫組化檢查確定分子亞型。(3)術(shù)前均行乳腺ABVS檢查，獲得完整的影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)法進(jìn)行ABVS檢查的患者。(2)排除其他部位腫瘤已轉(zhuǎn)移至乳腺的患者。本研究經(jīng)南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批通過(guò)(倫理審批號(hào)：R201949)，且每位研究對(duì)象在檢查前均簽署知情同意書(shū)。

2.檢查方法及圖像解讀：采用德國(guó)Siemens Acuson S2000自動(dòng)乳腺全容積成像系統(tǒng)，探頭型號(hào)為14L5BV線陣探頭，頻率(5～14)MHz,檢查時(shí)患者取仰臥位，雙手置于頭頂，充分暴露雙側(cè)乳房，囑患者平穩(wěn)呼吸。啟動(dòng)ABVS系統(tǒng)，于乳房表面涂適量的耦合劑，根據(jù)乳腺大小選內(nèi)側(cè)位、外側(cè)位、上位、下位掃描。掃描結(jié)束后保存數(shù)據(jù)并通過(guò)工作站對(duì)圖像進(jìn)行三維重建，獲取冠狀面多層圖像，動(dòng)態(tài)進(jìn)行顯示和閱讀。所有腫塊的ABVS圖像均由兩位具有豐富乳腺超聲經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下獨(dú)立完成，當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)不一致時(shí)，經(jīng)過(guò)協(xié)商達(dá)成一致后作為最后判定結(jié)果。

3.免疫組化分析及分子亞型檢測(cè)：Her-2染色根據(jù)細(xì)胞膜染色分為“0”和“+、++、+++”4個(gè)級(jí)別，“0”和“+”判定為陰性，“+++”判定為陽(yáng)性，“++”則根據(jù)FISH結(jié)果評(píng)判。ER,PR蛋白的表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色，采用半定量法，同時(shí)報(bào)告百分比和染色強(qiáng)度，>1%中等以上染色強(qiáng)度記為陽(yáng)性。分子分型檢測(cè)根據(jù)2013年StGallen會(huì)議專(zhuān)家共識(shí)[7]：ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性，Her-2陰性，Ki67<14%定義為L(zhǎng)uminal A型(圖1A)；ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性，Her-2陰性，Ki67≥14%或者ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性，Her-2陽(yáng)性，Ki67任何水平定義為L(zhǎng)uminal B型(圖1A)；ER陰性，PR陰性，Her-2陽(yáng)性,Ki67任何水平定義為Her-2過(guò)表達(dá)型(圖1B)；ER、PR、Her-2陰性，Ki67任何水平定義為三陰型乳腺癌(圖1D)。

圖1 不同分子分型乳腺癌免疫組化染色圖(HE染色)

結(jié) 果

1.病理結(jié)果：93例病灶中，Luminal A型18個(gè)(19.4%)，Luminal B型41個(gè)(44.0%)，三陰型18個(gè)(19.4%)，Her-2過(guò)表達(dá)型16個(gè)(17.2%)。

2.不同分子分型乳腺癌患者ABVS影像學(xué)特征的比較：4組患者的ABVS影像學(xué)特征中微鈣化(圖2A)、匯聚征(圖2B)及邊界比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.259,10.692,9.523;P均<0.05)，匯聚征更容易出現(xiàn)在Luminal A型(61.1%)和Luminal B型(41.5%)，其中在Luminal A型中出現(xiàn)率高于其他3組。微鈣化更容易出現(xiàn)在Luminal B型(48.8%)和Her-2過(guò)表達(dá)型(68.8%)，Her-2過(guò)表達(dá)型最高。邊界清則更容易出現(xiàn)在三陰型(72.2%)。4組患者的大小、高回聲暈及蟲(chóng)蝕征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.009，P=0.118；F=2.099，P=0.584；F=0.307，P=0.962)，詳見(jiàn)表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者ABVS影像學(xué)特征比較

圖2 ABVS冠狀面征象圖

3.不同分子分型乳腺癌患者的多因素Logistic回歸分析：匯聚征(OR=3.353，P=0.036)是Luminal A型的獨(dú)立相關(guān)因素；微鈣化(OR=4.43，P=0.03)是Her-2型的獨(dú)立相關(guān)因素。邊界(OR=5.744，P=0.005)是三陰型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表2、表3。

表2 Logistic回歸賦值表

表3 不同分子分型乳腺癌患者多因素Logistic回歸分析表

討 論

乳腺癌是一種來(lái)源于上皮，由多基因調(diào)控的，經(jīng)多步驟發(fā)展的惡性腫瘤。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著發(fā)生率的上升越來(lái)越收到臨床的重視。近年來(lái)，通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌的分子分型成為熱點(diǎn)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR imaging,DCE-MRI)定量分析已被嘗試應(yīng)用于乳腺癌的診斷、鑒別診斷及對(duì)乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)估，被認(rèn)為其參數(shù)在不同分子分型乳腺癌之間差異較大[8]。但是其價(jià)格昂貴且費(fèi)時(shí)并不被臨床及患者普及。ABVS作為新型的自動(dòng)超聲三維成像技術(shù)，能夠自動(dòng)獲取整個(gè)乳房的容積數(shù)據(jù)，能夠重建出常規(guī)超聲無(wú)法獲得的冠狀面圖像，對(duì)乳腺腫瘤的定性分析有重要的意義。本研究提取乳腺癌ABVS冠狀面特征的圖像指標(biāo)，分析不同分子分型乳腺癌之間的關(guān)系。

乳腺癌作為異質(zhì)性的腫瘤，不同的分子分型具有不同的基因表達(dá)和臨床表現(xiàn)，其治療方法與預(yù)后也不相同。目前以雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)為主體的分子標(biāo)志物對(duì)乳腺癌進(jìn)行分型，有研究顯示70%的乳腺癌是激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，因此Luminal A型和Luminal B型是乳腺癌最常見(jiàn)的兩種類(lèi)型，其預(yù)后優(yōu)于激素受體陰性的乳腺癌[9]。Her-2過(guò)表達(dá)型、三陰型乳腺癌少見(jiàn)。Her-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌基因位于染色體17q21，其通過(guò)啟動(dòng)多種轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制或影響某些黏附因子合成增加細(xì)胞遷移率、體外侵襲力等預(yù)后差，無(wú)病間期最短，可以通過(guò)分子靶向治療來(lái)延長(zhǎng)無(wú)病生存期。三陰型乳腺癌預(yù)后最差，目前無(wú)有效的靶向治療，治療以化療為主[10]。

本研究顯示匯聚征在Luminal A型(61.1%)和Luminal B型(41.5%)中出現(xiàn)較多，而鈣化(22.2%)較少見(jiàn)。對(duì)4組患者的ABVS特征進(jìn)行Logistic回歸分析顯示匯聚征(OR=3.353，P=0.036)是Luminal A型的獨(dú)立相關(guān)因素?！皡R聚征”認(rèn)為與周邊組織浸潤(rùn)有關(guān)，表現(xiàn)為以低回聲癌灶為中心，周?chē)霈F(xiàn)根部粗鈍、遠(yuǎn)端細(xì)尖的毛刺樣，病理基礎(chǔ)為癌灶向周?chē)M織浸潤(rùn)生長(zhǎng)并對(duì)周?chē)M織牽拉形成[11，12]。究其原因可能與Luminal(A、B)型組織學(xué)分級(jí)低，腫瘤細(xì)胞容易與相鄰正常組織交錯(cuò)浸潤(rùn)，而三陰型乳腺癌腫瘤組織學(xué)分級(jí)高，腫瘤周邊較少誘發(fā)反應(yīng)，因此較少出現(xiàn)“匯聚征”[13]。而Luminal(A、B)型屬于激素依賴(lài)型乳腺癌，相對(duì)預(yù)后較好，其中Luminal A型預(yù)后最好，因此研究認(rèn)為“匯聚征”的出現(xiàn)可能提示腫瘤的組織學(xué)分級(jí)低，侵襲性也較低。

微鈣化是乳腺癌的重要條件。本研究顯示微鈣化在Luminal B型(48.8%)和Her-2過(guò)表達(dá)型(68.8%)中出現(xiàn)較多。4組患者的ABVS特征進(jìn)行Logistic回歸分析顯示微鈣化(OR=4.43，P=0.030)是Her-2過(guò)表達(dá)型的獨(dú)立相關(guān)因素。Wang等認(rèn)為微鈣化的形成與Her-2基因的高表達(dá)有關(guān)，具有侵襲強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)，表現(xiàn)為節(jié)段性、細(xì)線樣鈣化[14，15]。本實(shí)驗(yàn)研究與上述觀點(diǎn)一致。本研究組中Luminal B型微鈣化也較常見(jiàn)，可能與其中的B2型中Her-2過(guò)表達(dá)型基因也為(+++)或者FISHER陽(yáng)性有關(guān)。田蜜等[16]研究顯示Luminal B型的鈣化率高于Her-2過(guò)表達(dá)型。本研究與其稍有差異，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究提示邊界(OR=5.744，P=0.005)是三陰型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。三陰乳腺癌的腫塊超聲表現(xiàn)邊緣較完整，與周?chē)M織分界較清楚，少部分內(nèi)部有鈣化灶，圖像更傾向于良性腫塊[17]。本研究中三陰乳腺癌組中較多出現(xiàn)邊界清楚(72.2%)，較少出現(xiàn)“匯聚征”(22.2%)及微鈣化(22.2%)，可能與三陰型乳腺癌腫瘤組織學(xué)分級(jí)高，腫瘤周邊較少誘發(fā)反應(yīng)，因此邊緣光整清晰，在超聲征象上易與良性腫瘤重疊。Wojcinski等[18]研究表明，三陰型乳腺癌病灶更大，血流豐富，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見(jiàn)。本研究存在不足之處，臨床樣本量較少，尤其是Her-2過(guò)表達(dá)型及三陰型，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究不同分型乳腺癌ABVS冠狀面特征的相互關(guān)系。

綜上所述，不同分子分型的乳腺癌在ABVS冠狀面的特征表現(xiàn)中具有一定的差異性，ABVS將作為一種便捷、無(wú)創(chuàng)而有效的術(shù)前鑒別診斷方式，為臨床醫(yī)生選擇臨床治療方案及評(píng)估預(yù)后提供有價(jià)值的信息。