心理壓力與代謝相關(guān)脂肪性肝病的相關(guān)性研究

賈 晨 鞏 艷 韓懿晶 姜佳楠 劉唯正 張大旭 呂文平

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)影響著全球25%的人口[1]。據(jù)報(bào)道，未來MAFLD將成為全球肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因，這將給整個(gè)社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。已知MAFLD的發(fā)病涉及包括遺傳因素、機(jī)體代謝紊亂和生活方式在內(nèi)多種因素的復(fù)合作用，而對(duì)于包括心理壓力在內(nèi)的心理精神因素在MAFLD疾病發(fā)展中的作用以及MAFLD的心理干預(yù)方面研究較少[3]。本研究通過回顧性分析中國(guó)人群的大樣本量臨床資料，旨在分析心理壓力與MAFLD的相關(guān)性，為MAFLD的心理干預(yù)提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：分析2017年1月～2020年12月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院行身體健康檢查的54349例參與者資料，在排除了因拒絕參與研究、問卷填寫不充分或丟失、脂肪肝診斷不清、有吸毒史者后共納入了19999例參與者。本研究已獲得中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：S2016-098-02)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：MAFLD的診斷基于國(guó)際專家共識(shí)提出的亞洲人群診斷標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)超聲診斷為脂肪肝(輕度、中度和重度)，并且包括超重或肥胖(由BMI值判定)、2型糖尿病或代謝功能障礙(包括腰圍增加、血壓異常升高、甘油三酯異常升高、高密度脂蛋白膽固醇異常升高、糖尿病前期、HOMA-IR異常升高在內(nèi)的至少2項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素)在內(nèi)的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中至少1個(gè)的存在[4]。

3.一般資料收集：統(tǒng)計(jì)人口學(xué)特征(性別、年齡、學(xué)歷)、體格檢查數(shù)據(jù)(身高、體重、BMI、腰圍和血壓)、相關(guān)生化指標(biāo)(甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素和高密度脂蛋白膽固醇等)。其中，收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg及自訴有服用降壓藥物史被定義為高血壓，空腹血糖≥7.0mmol/L被定義為糖尿病。

4.心理測(cè)量：由經(jīng)受過專業(yè)培訓(xùn)的人員在體檢當(dāng)日向受試者發(fā)放PSS-14壓力感知量表(perceived stress scale, PSS)，并對(duì)量表用途和內(nèi)容進(jìn)行相關(guān)解釋說明，由受試者本人根據(jù)量表問題結(jié)合自身情況填選，填寫完畢后由專業(yè)培訓(xùn)人員當(dāng)場(chǎng)收回，并評(píng)估受試者自填寫量表之日起過往1個(gè)月內(nèi)心理壓力水平。本量表已經(jīng)被證實(shí)信度和效度良好，其a系數(shù)為0.78，量表的總分與各個(gè)項(xiàng)目之間的相關(guān)系數(shù)為0.37～0.53，表面的同質(zhì)性與內(nèi)部一致性比較高[5]。量表共包括14項(xiàng)，分為6個(gè)正向題目和8個(gè)反向題目，其中4、5、6、7、9、10、12、13題為反向題目。量表包括緊張感和失控感兩個(gè)維度，每項(xiàng)1～5分進(jìn)行評(píng)分，相加得出總分，計(jì)算分值的方法為“從不”記1分、“偶爾”記2分、“有時(shí)”記3分、“時(shí)?！庇?分、“總是”記5分，最終范圍14～70分，得分越高說明受試者心理壓力越明顯，最終PSS評(píng)分≥43被定義為高水平心理壓力。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.整體受試人群的特征：男性13295例，女性6704例，平均年齡為48.68±8.49歲。

2.高水平心理壓力人群的特征：如表1所示，高水平心理壓力人群在整體人群中占比為34.5%(6908/19999)，平均年齡為46.3歲，男性占比為78.2%，女性占比為21.8%。

表1 9281例MAFLD人群一般臨床資料[n(%)]

3.MAFLD伴有高水平心理壓力人群的特征：在MAFLD人群中，高水平心理壓力人群占比為36.7%，平均年齡為47.3歲，男性占比為89.8%，女性為10.1%。

4.非MAFLD伴有高水平心理壓力人群的特征：在非MAFLD人群中，高水平心理壓力人群占比為32.7%，平均年齡為45.3歲，男性占比為67.0%，女性為32.9%。

5.心理壓力是MAFLD的危險(xiǎn)因素：表2顯示了包含心理壓力在內(nèi)的所有變量的的單因素分析結(jié)果。經(jīng)過變量調(diào)整后的Logistic多因素回歸分析顯示，除男性、年齡≥60歲、BMI增高、糖尿病、吸煙史和飲酒史是MAFLD的危險(xiǎn)因素外，心理壓力也是MAFLD的危險(xiǎn)因素之一(OR=1.173，95% CI：1.093～1.259)。

表2 MAFLD風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素回歸分析

討 論

1.MAFLD是復(fù)合因素介導(dǎo)的疾?。焊鶕?jù)亞太肝病研究協(xié)會(huì)2020年臨床實(shí)踐指南數(shù)據(jù)顯示，MAFLD的發(fā)展主要與非健康飲食(富含飽和脂肪和膽固醇的高熱量飲食、富含果糖的軟飲料、高度加工食品)、超重/肥胖(亞太地區(qū)以中央型肥胖為主)、代謝綜合征、胰島素抵抗、腸道菌群失調(diào)和表觀遺傳因素有關(guān)[6]。這與本研究發(fā)現(xiàn)的BMI增高與合并糖尿病人群患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較高一致。

表3 MAFLD的Logistic多因素回歸分析

2.心理壓力是MAFLD的危險(xiǎn)因素：研究指出，全球14%疾病的發(fā)生可歸因于精神疾病的存在[7]。既往研究也表明，包括抑郁、認(rèn)知壓力在內(nèi)的心理精神因素與單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)間存在關(guān)聯(lián)，但尚無(wú)足夠證據(jù)表明以上心理精神因素與MAFLD間存在明顯關(guān)聯(lián)[8,9]。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)中老年人群的研究顯示，合并抑郁情緒的人群患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。這提示心理精神因素可能與MAFLD的發(fā)生存在某種關(guān)聯(lián)。

因此本研究基于中國(guó)大樣本量體檢人群數(shù)據(jù)，通過PSS-14壓力感知量表評(píng)估受試者的心理壓力水平(最終PSS評(píng)分≥43分被定義為高水平心理壓力)，以探究心理壓力與MAFLD間的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，高水平心理壓力人群在整個(gè)樣本人群中占比高達(dá)34.5%。多因素回歸分析結(jié)果顯示，高水平心理壓力人群患上MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)明顯心理壓力受試者的1.173倍。

3.心理壓力與MAFLD間的相互作用機(jī)制：關(guān)于心理壓力和MAFLD間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，目前暫無(wú)相關(guān)報(bào)道。既往研究薈萃分析了心理壓力等精神心理因素與脂肪肝相關(guān)疾病間的生物學(xué)聯(lián)系，這可能有助于研究心理壓力和MAFLD間的關(guān)聯(lián)機(jī)制。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸是由下丘腦、垂體和腎上腺組成的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，其在調(diào)節(jié)生物體的環(huán)境應(yīng)變方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)在其中起重要作用[11,12]。

壓力會(huì)增加GC的循環(huán)水平，陡增的GC一方面可引起游離脂肪酸、細(xì)胞色素P450 2E1(cytochrome P450 family 2subfamily E member 1,CYP2E1)含量的上升，造成活性氧(reactive oxygen species，ROS)蓄積和線粒體氧化損傷，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪變性、炎癥和壞死[13～16]。另一方面，GC的增加可促進(jìn)外周血細(xì)胞向肝組織遷移，提升諸如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和C-X-C基序趨化因子(C-X-C motif chemokine 10，CXCL10)等促炎性細(xì)胞因子水平[17]。這些炎性細(xì)胞因子可通過過度激活HTA軸反過來促進(jìn)GC釋放增加，最終造成腸道通透性的增加，隨之而來的腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)和易位則會(huì)導(dǎo)致脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平的升高，繼而作用于LPS的模式識(shí)別受體——Toll樣受體，介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的激活，如此反復(fù)造成惡性循環(huán)[17～20]。

相關(guān)研究顯示，可以通過將壓力分為壓力源、身體對(duì)壓力源的反應(yīng)，以及這些反應(yīng)的情緒影響3個(gè)部分來理解。一旦外界壓力源的總和超過了個(gè)體的閾值，壓力反應(yīng)就會(huì)通過HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，而這種壓力反應(yīng)的持續(xù)和延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致HPA失調(diào)，這可能導(dǎo)致了相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展[21]。在一項(xiàng)通過足部電擊建立小鼠慢性應(yīng)激模型的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)慢性壓力可導(dǎo)致小鼠體內(nèi)甘油三酯和總膽固醇水平的升高，并伴有微泡型脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變性[22]。一項(xiàng)567例經(jīng)活檢證實(shí)為NAFLD的臨床研究表明，抑郁情緒的嚴(yán)重程度與肝細(xì)胞腫脹程度間存在劑量依賴關(guān)系[23]。

4.MAFLD高風(fēng)險(xiǎn)人群心理壓力的評(píng)估和早期干預(yù)應(yīng)得到重視：目前暫無(wú)MAFLD的有效治療藥物，而且既往Meta分析和本研究結(jié)果均表明心理精神因素在脂肪肝相關(guān)疾病的發(fā)展過程中起著重要作用，這提示治療MAFLD疾病本身的同時(shí)需要重視患者的心理精神健康。及時(shí)篩查出包括心理壓力在內(nèi)的心理精神障礙人群并進(jìn)行早期心理干預(yù)，可能有利于MAFLD的早期預(yù)防，而對(duì)于已確診為MAFLD的患者，在治療疾病本身的同時(shí)給予合適的心理干預(yù)可能有助于提升MAFLD的治療效果。而MAFLD診療指南中未見相關(guān)報(bào)道，這就導(dǎo)致醫(yī)生在臨床工作中容易忽視心理精神因素在MAFLD中的重要作用，不利于MAFLD的早期預(yù)防和臨床治療。因此，研究認(rèn)為對(duì)于MAFLD高風(fēng)險(xiǎn)人群臨床上有必要積極評(píng)估心理精神健康狀態(tài)，做到早期預(yù)防和干預(yù)。

綜上所述，本研究基于中國(guó)體檢人群大樣本臨床資料，首次發(fā)現(xiàn)心理壓力是MAFLD的危險(xiǎn)因素，結(jié)合既往Meta分析結(jié)論和MAFLD暫無(wú)有效治療藥物的現(xiàn)狀，提示在治療MAFLD疾病本身的同時(shí)需要結(jié)合心理治療，對(duì)于MAFLD高風(fēng)險(xiǎn)人群臨床上有必要積極評(píng)估心理精神健康狀態(tài)，做到早期預(yù)防和干預(yù)。但本研究尚未能明確心理壓力與MAFLD間是否存在因果關(guān)系，以及二者間相互作用的生物學(xué)機(jī)制；同時(shí)，本研究仍不可避免地受到回顧性研究本身難以闡明具體機(jī)制、問卷調(diào)查方式本身易受到回憶偏倚的限制，這在今后的研究中值得進(jìn)一步拓展和細(xì)化。