益氣養(yǎng)陰法論治Barrett食管

曹鳳珍，廖 垚，趙藝芳，時倩琳，李佑生

（1.暨南大學(xué)，廣東 廣州 510000；2.廣東省深圳市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518020）

Barrett食管（barrett's esophagus，BE）是指食管下段的正常復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所取代，從上皮內(nèi)瘤變到低級別上皮內(nèi)瘤變，再到高級別上皮內(nèi)瘤變，并最終發(fā)展為食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）的病變。有研究表明，BE轉(zhuǎn)化為EAC的風(fēng)險較高[1]。BE的病理類型有3種，包括賁門腺型、胃底腺型、特殊腸化生型，以往研究認(rèn)為腸化生型BE的癌變風(fēng)險最高，其余兩種類型的BE風(fēng)險較低，但近年研究發(fā)現(xiàn)賁門腺型和胃底腺型癌變的風(fēng)險較腸化型高[2]。BE的癌變機(jī)制復(fù)雜，涉及多種基因，并受飲食、行為、環(huán)境、年齡、肥胖等多方面的影響，伴有腸化生者屬于EAC的癌前病變，不伴有腸化生者是否屬于癌前病變?nèi)晕从卸ㄕ?。目前尚無藥物可明確使化生的單層柱狀上皮恢復(fù)為正常復(fù)層鱗狀上皮。BE患者常見的臨床癥狀有噯氣、反酸、胃灼熱、胸骨后疼痛等，有些患者可出現(xiàn)咽癢、咽痛、咳嗽等咽喉部不適。因此，目前針對BE的內(nèi)科治療主要是采用抑酸藥、黏膜保護(hù)劑、促胃腸動力藥等以改善患者的癥狀，但遠(yuǎn)期預(yù)后不明。BE歸屬中醫(yī)“反酸”“嘈雜”“噎嗝”等范疇。中醫(yī)治療方面，針對BE病程長且容易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)進(jìn)行辨證論治，在改善患者的臨床癥狀方面可取得良好效果。

1 Barrett食管的病理及診斷

BE是目前唯一已知的EAC癌前病變[3]。近年來，關(guān)于BE的生物學(xué)研究更加深入，普遍認(rèn)為BE主要由食管損傷逐漸演變而來，在正常生理狀態(tài)下，食管黏膜上有許多自我保護(hù)機(jī)制，包括上皮前防御機(jī)制、上皮后防御機(jī)制和上皮后隔室防御機(jī)制。上皮前防御機(jī)制通過來自吞咽進(jìn)入食管的水、碳酸氫根離子及食管黏膜下腺分泌物、食管括約肌的協(xié)調(diào)運(yùn)動，以防止反流。BE的形成繼發(fā)于反流性食管炎，胃食管反流會導(dǎo)致食管出現(xiàn)炎癥進(jìn)而引起糜爛，從而使其黏膜再生，但再生的黏膜不是鱗狀上皮，而被柱狀上皮所取代，這種異常的被覆蓋的柱狀上皮累及食管下段，其黏膜幾乎不含有壁細(xì)胞。胃全切除患者的食管可能出現(xiàn)小腸化生，小腸上皮可上移替代食管的正常鱗狀細(xì)胞。食管下端新發(fā)柱狀上皮又長期與胃酸接觸，形成孤立、大小不固定的橢圓形邊緣銳利的潰瘍，與胃潰瘍的表現(xiàn)接近，稱其為Barrett潰瘍。本病與胃潰瘍均易導(dǎo)致穿孔或引起大出血。需要注意的是，Barrett潰瘍發(fā)生的位置在食管內(nèi)，并非在食管與胃的交界處，因此活檢食管與胃的交界處又可鑒別Barrett潰瘍和食管裂孔疝。復(fù)層鱗狀上皮的形成構(gòu)成外界環(huán)境的屏障，這個屏障的關(guān)鍵成分包括緊密連接復(fù)合體、黏附連接和橋粒，起到限制分子細(xì)胞旁運(yùn)動的作用。上皮后防御機(jī)制包括黏膜血流、食管上皮細(xì)胞的恢復(fù)和復(fù)制，以及組織酸堿狀態(tài)的維持[3]。在胃食管反流時，食道暴露于胃酸中，強(qiáng)酸環(huán)境可導(dǎo)致食道細(xì)胞損傷和壞死。對胃酸中大量的氫離子，食道的防御措施如下。①食管黏膜的充血反應(yīng):以輸送碳酸氫鹽進(jìn)行緩沖，并去除氫離子、乳酸和二氧化碳。②食道的上皮修復(fù)過程:將相鄰的細(xì)胞遷移至受損區(qū)域。由于食道黏膜與胃黏膜的連續(xù)性，早期研究認(rèn)為BE可能是由胃細(xì)胞遷移至食管黏膜以替代因反流而受損的鱗狀上皮[4]。此外，抗反流機(jī)制的破壞有可能導(dǎo)致胃十二指腸食道反流，其主要有害成分包括酸、胃蛋白酶和膽汁。酸通過擾亂局部的酸堿平衡，直接損傷上皮細(xì)胞，還可通過激活胃蛋白酶導(dǎo)致黏膜屏障受損。在BE的進(jìn)展中，胃酸和膽汁酸鹽可激活食管上皮的Hedgehog信號通路，從而誘導(dǎo)食管鱗狀上皮向柱狀上皮轉(zhuǎn)化，而被持續(xù)激活的Hedgehog信號通路再誘導(dǎo)食管柱狀上皮化生為腸上皮[5]。膽汁可通過其親脂特性直接進(jìn)入細(xì)胞并破壞細(xì)胞功能。此外，酸和膽汁還可誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-8（IL-8）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等，對連接復(fù)合蛋白有直接影響，從而改變分子的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，破壞食道上皮屏障。研究表明，IL-1β在小鼠鱗柱交界區(qū)（SCJ）復(fù)層鱗狀上皮中的過度表達(dá)導(dǎo)致了BE的產(chǎn)生[6]。此外，上皮細(xì)胞中酸和膽汁酸介導(dǎo)的增殖信號通路[如磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、p38絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）]和炎癥通路[如核因子-κB（NF-κB）]的激活也有助于化生[7]。在酸和膽汁暴露時，促增殖和炎癥信號通路激活的分子差異可能有利于向BE表型分化，而不是鱗狀表型。BE中的各種細(xì)胞表型（如維持BE上皮的干細(xì)胞、增生的腸腺、柱狀和分化的腸細(xì)胞）通過激活在腸上皮中表達(dá)的信號通路、轉(zhuǎn)錄因子和miRNAs而發(fā)生，是BE向EAC惡性進(jìn)展的過程[8-10]。作為預(yù)測惡性進(jìn)展的生物標(biāo)志物，杯狀細(xì)胞化生（GCM）在初始指標(biāo)活檢中的存在至關(guān)重要。因此，美國胃腸病學(xué)院（ACG）要求對存在GCM的BE進(jìn)行病理診斷，但以腸化生作為BE的病理診斷在2002年日本內(nèi)鏡總會上被推翻，認(rèn)為只要存在柱狀上皮化生就可以診斷為BE[11]。我國目前對BE的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:內(nèi)鏡下可見食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮的交界線（齒狀線）相對于胃食管結(jié)合部上移≥1 cm，病理檢查證實(shí)食管下段正常的復(fù)層鱗狀上皮被化生的柱狀上皮替代，可伴有或不伴有腸上皮化生[12]。對于BE的治療，多數(shù)指南建議對癥治療，如使用質(zhì)子泵抑制劑抗反流，或使用促胃腸動力藥促進(jìn)胃排空，對于內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)、隧道法內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)等治療也有分述，但臨床手術(shù)治療病例報道較少，隨訪時間不夠，其效果還有待進(jìn)一步研究[13]。

2 中醫(yī)對益氣養(yǎng)陰法的認(rèn)識

2.1 氣陰虧虛與BE的關(guān)系 脾為元?dú)庵荆馍l(fā)則元?dú)獬渑?，生機(jī)旺盛。李杲在《脾胃論》中指出:“真氣，又名元?dú)?，乃先身生之精氣也，非胃氣不能滋之?！庇痔岬健捌⑽钢畾饧葌獨(dú)庖嗖荒艹洌T病之所由生也”。其主張的益氣之法，正是由于益氣可以強(qiáng)中。氣的不斷變化與五臟六腑的關(guān)系極為密切，其中又以脾胃最為重要。脾主運(yùn)化，關(guān)鍵在于運(yùn)，脾氣應(yīng)該不斷運(yùn)行以維持氣機(jī)調(diào)暢。BE患者氣陰虧虛，脾失健運(yùn)，致五臟氣機(jī)失調(diào)，形成氣虛、氣滯、痰熱、瘀血等病理因素。若要?dú)膺\(yùn)行正常，除健脾升清外，還需要通降胃腑。若胃腑不通，則影響脾的升清，氣血運(yùn)行不暢而導(dǎo)致胃氣不降，氣機(jī)郁滯中焦，產(chǎn)生氣滯、痰熱、瘀血等病理因素，這些病理因素又阻礙脾胃的正常運(yùn)行。飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)首先傷脾胃，脾主運(yùn)化，胃主收納，飲食不節(jié)則脾胃受損，中焦運(yùn)化不及，導(dǎo)致胃失和降，出現(xiàn)心下痞滿、噯氣、反酸等癥狀；勞倦傷脾，脾病不能為胃行津液，胃失濡潤，脾胃失調(diào)則氣機(jī)升降失調(diào)，濁氣上逆，引起噯氣、反酸等；七情傷肝，肝氣橫逆犯胃，胃氣上逆亦會出現(xiàn)噯氣、反酸、痞滿等癥狀[14]。研究發(fā)現(xiàn)，精神心理因素對BE影響也較大[15]。脾在志為思，思慮太過，脾胃氣機(jī)郁結(jié)，升降失常，脾胃運(yùn)化氣血失常累及他臟，出現(xiàn)焦慮不安。脾藏營，營舍意，脾的消化吸收與情志、記憶、思維有密切的關(guān)系，脾氣的盛衰直接影響意的正常[16]。胃主和降，胃氣不降，中焦氣機(jī)郁滯，腑氣不通，化生腸熱，胃腸相連，而生胃中郁熱，日久耗傷陰津。

2.2 益氣養(yǎng)陰法與BE的關(guān)系 所謂益氣，乃益脾臟升發(fā)之氣，養(yǎng)陰則為養(yǎng)胃腑之陰。益脾之氣、養(yǎng)胃之陰方可使中州健運(yùn)，水谷精微輸送至四肢百骸，則筋肉充實(shí)，身強(qiáng)體健。胃為陽明燥土，BE患者應(yīng)避免過多食用辛辣助熱之品，以免耗傷胃陰。胃陰不足可由久病傷陰、素體陰虛、年老陰虛及五志過極化火傷陰所致。劉完素認(rèn)為:“五臟六腑，四肢百骸，受氣皆在于脾胃土濕潤而已。”朱丹溪認(rèn)為:“宜滋養(yǎng)陰血……津液乃能入胃，則腸潤通矣?！被颊卟∏檫M(jìn)入中晚期，或在疾病的發(fā)展過程中使用手術(shù)、放療、化療等方法治療，正氣受損，氣血不足，使用益氣養(yǎng)陰法既能健脾益氣，提高機(jī)體免疫力，又能滋養(yǎng)胃陰，通降胃濁。故在BE的治療中，常用人參、黃芪等益脾氣，石斛、玉竹等養(yǎng)胃陰。研究顯示，益氣養(yǎng)陰法可明顯改善氣陰兩虛型慢性萎縮性胃炎患者噯氣、反酸、胸骨后疼痛等癥狀[17]。此外，長期有胃食管反流病史的患者出現(xiàn)吞咽時疼痛、咽下困難且身體日漸消瘦，應(yīng)高度警惕是否為BE誘發(fā)的EAC。車慧等[18]通過挖掘近10年胃食管反流病的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，臨床用人參、黃芪、白術(shù)等健脾藥可顯著改善患者的反流癥狀。研究表明，聯(lián)合健脾益氣藥物對改善噯氣、反酸癥狀比單用西藥效果更加顯著[19]。脾主四肢肌肉，健脾氣以養(yǎng)肌肉，使食管下括約肌不松弛[20]，起到更好的防護(hù)作用。研究顯示，健脾中藥可調(diào)節(jié)患者焦慮、緊張情緒，改善反流癥狀[21-23]。脾氣還可充實(shí)衛(wèi)氣，提高機(jī)體正氣抵御邪氣的能力。張博[24]研究表明脾虛型大鼠免疫功能下降，實(shí)驗(yàn)組大鼠在應(yīng)用四君子湯后免疫力得到明顯提升。楊錦濤等[25]認(rèn)為白術(shù)多糖可通過調(diào)節(jié)免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子，共同發(fā)揮對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用。研究顯示，中醫(yī)健脾法可通過調(diào)節(jié)相關(guān)胃腸激素和炎癥因子水平，進(jìn)而緩解反酸等癥狀[26]。脾宜升，胃宜降，滋養(yǎng)胃陰，可使津液恢復(fù)，胃通降功能恢復(fù)正常，胃氣不上逆，從而改善反流癥狀。在健脾的基礎(chǔ)上，再加滋養(yǎng)胃陰的藥物，一升一降調(diào)節(jié)氣機(jī)，可使胃氣和降，減輕反流癥狀[27-28]。在藥理研究方面，匡唐洪等[29]研究表明，用太子參、石斛、沙參、玉竹等益氣養(yǎng)陰中藥組成的益氣養(yǎng)陰湯治療氣陰兩虛型肺癌惡病質(zhì)患者，可抑制炎性反應(yīng)，改善惡病質(zhì)狀態(tài)。單味養(yǎng)陰藥對于抑制炎性反應(yīng)也有一定的作用，如石斛。研究發(fā)現(xiàn)，石斛酚對炎癥細(xì)胞因子具有明顯的抑制作用，可促進(jìn)抗炎因子分泌[30-31]。

3 小結(jié)

患者出現(xiàn)咽下困難主要由于其發(fā)生炎癥使食管壁逐漸纖維化，最終形成瘢痕，導(dǎo)致食管管腔狹窄，而益氣養(yǎng)陰法治療BE具有一定的可行性，在臨床上除疏肝解郁、理氣化痰、活血化瘀等方法外，還可酌情添加補(bǔ)脾氣、養(yǎng)胃陰的藥物，但益氣養(yǎng)陰法治療BE還存在遠(yuǎn)期預(yù)后未知等不足，且在延緩甚至改善食管上皮腸化方面還缺乏分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，還需進(jìn)一步研究。