肺癌腦轉移治療研究進展

孫君昭，程崗，張劍寧

0 引言

目前，肺癌仍是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升。局部復發(fā)和轉移使很多肺癌患者預后不佳，其中腦轉移發(fā)生率達30%～50%[1]，20%～50%的非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）患者在病程中會發(fā)生腦轉移[2]，而存活兩年以上的小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）的腦轉移發(fā)生率更是高達60%～80%[3]。腦轉移瘤的主要治療手段有全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT）、立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery,SRS）、外科手術和化療[4]。近年來隨著對腦轉移瘤研究的不斷深入，治療技術的不斷進步以及多學科治療手段的融合交流，很多分子靶向治療、抗血管生成治療乃至免疫治療也為肺癌腦轉移患者帶來獲益，有效延長患者生存期，改善生活質量[4]。所以制定綜合治療方案已經(jīng)逐漸成為臨床上個體化治療的熱點，本文就肺癌腦轉移的治療現(xiàn)狀及研究進展作一綜述。

1 外科手術治療

手術是腦轉移瘤患者重要的治療選項，可有效地解除癥狀性占位效應，獲取病理標本，進一步行基因檢測以及PD-L1表達檢測，對放射性壞死與腫瘤復發(fā)也可以進行鑒別。在部分患者中，切除多發(fā)性腦轉移瘤可能是有益的。對于那些有復發(fā)性腦轉移瘤的患者，也可以考慮手術治療。手術方法建議整塊切除，而不是分塊切除，以降低局部復發(fā)的風險，尤其是腫瘤位于后顱窩。盡管較大的腫瘤（直徑>3 cm）不經(jīng)內部減壓是不可能完全切除的，但在分塊切除轉移瘤后，軟腦膜播散的風險可能較高?；颊咿D移瘤位于重要功能區(qū)的皮層區(qū)域，術中定位是一種有效的方法，既能進行超出邊緣的切除術，又能最大限度地降低運動皮層或皮質脊髓束或其他重要功能區(qū)域的圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生風險。影像學和影像引導技術的進步也提高了腦轉移瘤患者的全切除率。大量臨床試驗探索手術與放療、靶向治療結合的效果，如最初有試驗證實關于NSCLC腦轉移患者行手術切除加全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT）較單行WBRT更能改善患者的預后、提高生存獲益[5]。

現(xiàn)代外科手術方法通常包括術中神經(jīng)導航和皮層定位、功能束顯像、激光間質熱治療（laser interstitial thermotherapy,LITT）、機器人技術等。所有這些都是用來最大限度地切除腫瘤或控制并發(fā)癥的發(fā)生。對于復發(fā)的腦轉移瘤患者或SRS治療后出現(xiàn)放射性壞死的腦轉移瘤患者，在一項前瞻性試驗中，LITT已被證明是一種有效的治療方法。顱內腫瘤的數(shù)量及手術次數(shù)、術后放療或聯(lián)合靶向/免疫藥物治療均能影響患者的預后[6]。

2 放射治療

2.1 全腦放療

隨著靶向、免疫等內科治療的進展，越來越多的證據(jù)支持使用立體定向放射外科，但WBRT仍然是腦轉移瘤一個重要的治療選項，只是盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT適用于顱內病灶較多（>10個）以及軟腦膜播散患者。2018年Cochrane綜述的最新結論支持使用10次分割30 Gy的方案，而不是常規(guī)的20次分割40 Gy，方案劑量的不同與生存期和神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善有關聯(lián)。對預后差的腦轉移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20 Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。全脊髓放療常采用36 Gy（20次分割）方案。治療中應充分考慮患者的癥狀、腦轉移病灶的數(shù)目、腦水腫情況以及對認知功能的影響，合理地選擇劑量分割[7]。

WBRT遲發(fā)性不良反應，包括記憶力下降、思維混亂和腦白質病，通常是患者和醫(yī)生最關心的。來自198例患者的Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)表明，抗膽堿酯酶多奈哌齊可能會改善治療前有認知功能障礙的患者放療后的認知癥狀，但總體而言，該研究沒有顯示出任何總體獲益的效果[8]。海馬保護性WBRT（hippocampal avoidance,HA-WBRT）可能會緩解常規(guī)WBRT對神經(jīng)認知的影響[9]。多項研究對保護海馬的WBRT進行探索，將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9～16 Gy，這樣可降低神經(jīng)認知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉移的概率僅為1.4%～4.5%。有研究顯示，如果患者在開始WBRT的3天內接受美金剛治療，認知能力下降的時間明顯較長，而且如果進行WBRT治療，美金剛現(xiàn)在被認為是標準性治療[10]。

2.2 立體定向放射外科治療

在過去的十幾年中，單純SRS治療已經(jīng)成為一般狀態(tài)良好和1～4處新診斷的腦轉移瘤患者的標準治療。

2.2.1 手術切除聯(lián)合放射外科治療 多中心試驗顯示術后SRS治療較術后WBRT更能保留神經(jīng)認知功能。一項單中心研究隨機對接受1～3處腦轉移瘤切除術后的患者的瘤腔進行SRS治療，主要終點是手術瘤腔的局部復發(fā)。觀察組1年的局部控制率為43%，而接受術后瘤腔SRS治療的患者1年局部控制率為72%（P=0.015）[11]。2018年發(fā)表的JCOG0504試驗結果表明，在手術切除的1～4處腦轉移瘤患者中，相對于WBRT，挽救性SRS治療顯示非劣效性，總體生存期（overall survival,OS）差異無統(tǒng)計學意義。這些研究證實SRS治療是一種有效的輔助治療方法，可以降低手術切除后腫瘤瘤床局部復發(fā)的可能性[12]。

術前SRS治療也被探索作為手術切除的輔助手段，因為手術后短期內瘤腔的形狀和大小隨時間變化，瘤腔的外形勾畫存在困難，術后WBRT及術后SRS局部復發(fā)率更高，發(fā)生軟腦膜擴散（leptomeningeal disease,LMD）以及放射性壞死的風險更高，而研究發(fā)現(xiàn)術前SRS可提高局部控制率并可以減少軟腦膜播散以及放射性壞死的發(fā)生[13]。此外，隨時間變化的瘤腔的形狀和大小以及腫瘤在手術通道和硬腦膜中種植播散的風險，使瘤腔結構的勾畫不太明確。術前SRS治療可以使軟腦膜播散發(fā)生率最小化[13]。

2.2.2 多發(fā)性（>4處）腦轉移瘤的放射外科治療 根據(jù)2014年日本多中心前瞻性研究報告，SRS治療的適應證已經(jīng)擴大到≤10處的腦轉移瘤的患者。一項多中心研究顯示，接受SRS治療的2～4處腦轉移瘤患者與5～15處腦轉移瘤患者在OS方面差異無統(tǒng)計學意義，提示使用WBRT或SRS治療的決定不應該僅僅基于≤15處病灶的患者的腦轉移瘤數(shù)目[14]。事實上，腦轉移瘤總體累積體積>12或13 cm3可能比腦轉移瘤總體累積數(shù)目更能預測OS[15]。目前有幾項研究正在探索SRS治療≥20處腦轉移瘤患者的療效。

2.2.3 分割放射外科 對于體積較大的轉移瘤常常不能用單次SRS治療進行局部控制，因此使用分割放射外科治療（2～5次分割）。已發(fā)表的報告顯示，與單次分割方法相比，多次分割和分階段放射外科治療局部控制水平有所改善，有可接受的不良反應率。一般來說，對于體積大的（直徑>3 cm）、有術后瘤腔或靠近敏感結構的腦轉移瘤患者，可以考慮分割放射外科治療[16]。

2.2.4 多療程的放射外科治療 對于復發(fā)患者可重復進行SRS治療，以推遲使用WBRT，這一策略已經(jīng)取得了良好的效果，也使神經(jīng)認知功能（neurocognitive function,NCF）和生活質量（quality of life,QOL）得以維持。未來的研究將有助于確定哪些患者最有可能受益于多個療程SRS的治療[17]。

3 內科治療進展

3.1 化療

化療仍然是肺癌腦轉移患者綜合治療手段之一。由于缺乏對血腦屏障（blood brain barrier,BBB）的穿透性和存在外排泵，傳統(tǒng)的細胞毒性藥物在腦轉移瘤管理方面的作用有限。對于腦轉移瘤來說，雖然其BBB已經(jīng)被破壞，但是化療藥的分布也會受到不同程度的限制。傳統(tǒng)上，一旦所有的手術和放療選擇用盡，有難治性疾病的患者大多數(shù)會使用化療。幾項在腦轉移瘤患者中探索系統(tǒng)性藥物聯(lián)合應用的試驗，包括常用的化療藥物如順鉑聯(lián)合培美曲塞、順鉑聯(lián)合長春瑞濱、紫杉醇聯(lián)合順鉑、培美曲塞聯(lián)合順鉑、伊立替康聯(lián)合卡鉑、依托泊苷聯(lián)合順鉑以及依托泊苷聯(lián)合替莫唑胺等，都未能顯示出令人滿意的反應率[18]。

3.2 分子靶向藥物治療

靶向治療是NSCLC腦轉移患者的重要治療手段。

3.2.1 EGFR 15%～35%的原發(fā)性NSCLC中檢測到有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的激活，在亞裔患者中發(fā)現(xiàn)的EGFR突變比例更高。EGFR突變型NSCLC患者發(fā)生腦轉移瘤的可能性較高，但與EGFR野生型腦轉移瘤患者相比，預后更好。EGFR抑制劑即表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）。初步報告支持第一代EGFR抑制劑（吉非替尼和厄洛替尼）在小型研究系列的患者中的療效。可隨著EGFR基因20號外顯子T790M的突變，第一代EGFR抑制劑會出現(xiàn)耐藥情況，這也是第一代藥物最常見的耐藥機制。第二代和第三代抑制劑，如阿法替尼和奧希替尼，可另外針對EGFR T790M突變。在腦轉移患者治療中，第三代EGFR TKI奧希替尼的無進展生存期優(yōu)于第一代EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼。且奧希替尼對經(jīng)過第一代EGFR TKIs治療后出現(xiàn)病情進展的患者仍然有效，現(xiàn)已成為一線首選的治療方法[19]。EGFR T790M的突變并不是選擇奧希替尼的硬性要求。另一項研究結果顯示，伴有軟腦膜轉移且EGFR基因敏感突變陽性的NSCLC患者接受奧希替尼治療組較其他治療組的OS明顯延長（17.0vs.5.5月，P<0.01），且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無關[20]。

3.2.2 ALK 約4%的NSCLC患者存在ALK重排。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率為3%～11%。目前，中國已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼和恩莎替尼。在一項隨機試驗中[21]，第一代ALK抑制劑克唑替尼與化療相比，在顱內活性（12周和24周疾病控制率）方面有所改善。新的ALK抑制劑，如阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼和勞拉替尼，與克唑替尼相比具有較高的血腦屏障穿透水平和較高的顱內活性。一項包含303例患者的隨機性試驗證實，阿來替尼組12%的患者有顱內疾病進展，而克唑替尼組為45%（HR=0.16,95%CI:0.1～0.28,P<0.001）[22]。一項隨機Ⅱ期試驗顯示[23]，在ALK重排的NSCLC腦轉移瘤患者中，布加替尼的應答率為78%，而克唑替尼的應答率為29%。勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中[24]，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，勞拉替尼組的顱內ORR為82%，顱內CR率為71%；克唑替尼組的顱內ORR為23%，顱內CR率為8%。因此，阿來替尼已成為有ALK重排的腦轉移瘤患者的一線治療，色瑞替尼和布加替尼都被認為是很好的替代選擇。勞拉替尼可能是ALK-TKI耐藥突變型NSCLC和ALK-TKI治療后的CNS進展性轉移的有效治療策略[25]。與使用勞拉替尼作為一線治療相比，勞拉替尼在艾樂替尼或色瑞替尼后的序貫治療可能會延長PFS和OS，為晚期腫瘤患者帶來光明。對于靶向藥物的臨床應用研究仍在進行，期待未來有更多新的結果公布。

3.2.3 ROS1 有1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺釣槟壳爸袊ㄒ慌鷾实腞OS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉移瘤患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為55.0%[26]。

4 免疫治療進展

免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）和其配體1（PD-L1）對肺癌腦轉移有一定治療效果。一項Ⅱ期試驗顯示，接受抗PD-1抗體派姆單抗治療的NSCLC腦轉移瘤患者，顱內應答率為33%。目前對EGFR和ALK陰性的高PD-L1（測定>50%）表達的NSCLC患者可采用派姆單抗的免疫治療為一線治療，此外如尼魯單抗和阿特珠單抗可作為晚期NSCLC一、二線治療；Ⅲ期的NSCLC患者在同步放化療后使用PD-L1抑制劑PFS明顯延長，耐受性也較好[27]。帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為29.7%。KEYNOTE-189研究中對腦轉移患者的亞組分析顯示，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類顯著延長了腦轉移瘤患者的OS，分別為19.2和7.5月（HR=0.41,95%CI:0.24～0.67）。目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉移的研究多為回顧性分析，但這些研究均顯示了療效[28]。9LA研究是O+Y雙免治療（Nivolumab+Ipilimumab）聯(lián)合2周期短化療一線治療晚期NSCLC的臨床研究，基線有腦轉移的患者接受雙免+短化療的PFS明顯延長，雙免組PFS為13.5月，而化療組僅為4.6月，HR=0.36；OS也明顯延長，雙免組OS為19.3月，而化療組僅為6.8月，HR為0.43。結果顯示，有腦轉移的肺癌患者從雙免+短化療方案中獲益更大[29]。

5 抗血管生成治療進展

在傳統(tǒng)治療干預基礎上，積極探索聯(lián)合應用抗血管生成藥物治療成為重要研究方向之一。BRAIN研究中晚期非鱗NSCLC伴無癥狀腦轉移患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療，6月無進展生存率為56.5%，中位PFS為6.7月，中位OS為16.0月，ORR為62.7%，其中顱內病灶ORR為61.2%，最常見3級以上不良反應為中性粒細胞減少（43.3%）和血小板下降（11.8%）[30]。Gubens等[31]的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期肺癌伴腦轉移，PFS和OS分別為7.2和14.8月，未發(fā)生腦出血事件。以上研究提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺癌伴腦轉移具有良好的療效和安全性，未增加腦出血風險。

雷莫蘆單抗是一種完全人源化的IgG抗體，高親和力選擇性結合VEGFR-2的胞外域，特異性阻斷VEGFR-2和其配體結合，進而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長。REVEL研究證實了多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療鉑類藥物一線治療失敗的晚期肺癌的有效性和安全性[32]。

安羅替尼是一種小分子TKI，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。對ALTER-0303研究中肺癌腦轉移亞組人群進行分析發(fā)現(xiàn)，安羅替尼組較安慰劑組PFS明顯延長（4.17月vs.1.30月，HR=0.29,P<0.01），OS有獲益的趨勢（8.57vs.4.55月，HR=0.72,P=0.171），安羅替尼組患者的顱內病灶客觀緩解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）分別為14.3%和85.7%。多因素分析顯示，接受安羅替尼治療與更長的顱內進展時間（time to brain progression,TTBP）有關（HR=0.11,P=0.001），安羅替尼組較安慰劑組有較高的神經(jīng)毒性（18.4%vs.8.4%,P=0.007）和精神癥狀（49.3%vs.35.7%,P=0.008）發(fā)生率，但與梗死或腦出血無關，提示安羅替尼對肺癌腦轉移有潛在的療效[33]。

6 靶向和免疫治療聯(lián)合放射治療

Yomo等回顧性分析了NSCLC腦轉移患者，根據(jù)是否使用EGFR-TKI分為兩組：238例患者在第一次SRS時和（或）SRS后至少3周接受藥物治療和370例患者單純接受SRS治療。EGFR-TKI組患者的ARE風險傾向較高，但差異未達統(tǒng)計學意義[34]。在另一項回顧性研究中，196例NSCLC腦轉移患者接受TKI（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┖蚐RS聯(lián)合治療，結果顯示，組合治療或TKI耐藥后的SRS治療是影響放射性壞死風險的重要因素[35]。目前，關于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRS是否可獲益、不良反應能否耐受的前瞻性研究結論不甚一致，需要進行更深入的臨床研究證實[36]。Johung等研究結果顯示，90例ALK重排的NSCLC腦轉移患者中，84例患者接受SRS或WBRT治療，86例患者接受ALK抑制劑（克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼）治療。KPS>90、無腦外轉移、無發(fā)生腦轉移瘤前ALK抑制劑病史與生存期改善相關[37]。

為了闡明免疫治療或靶向治療在SRS治療后的安全性和有效性，Cho等[38]對496例接受SRS治療的NSCLC腦轉移瘤患者進行了回顧性分析，同時接受免疫治療或靶向治療的患者在SRS治療后的生存期明顯長于未接受免疫治療或靶向治療的患者（P<0.001）。SRS治療時或治療后，與免疫治療或靶向治療相關的放射反應、放射性壞死或病灶內出血的發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義。在NSCLC腦轉移瘤患者中，同步使用SRS與免疫治療或靶向治療，總體生存率提高，且與SRS相關的并發(fā)癥未見增加。

SRS結合免疫治療，特別是這兩種干預手段的實施順序，對于確定腦轉移瘤患者的最佳治療方法非常重要?？紤]到SRS治療照射一個或多個病變后會增強全身抗腫瘤免疫的潛力，通常被稱為遠隔效應[39]。目前具體機制還未完全確定，但合理地將免疫療法和放射療法結合起來，增強遠隔效應將為抗腫瘤帶來更大的獲益。免疫治療僅在部分有良好療效和耐受性的患者應用，應該對其適應人群、療效及不良反應等方面進行進一步研究探討，完善免疫治療模式即合理地使用免疫聯(lián)合化療、放療等治療方式，使患者受益。

7 總結

隨著手術治療、化療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療和抗血管生成治療的發(fā)展，肺癌腦轉移瘤的治療效果有了很大的提高，患者的生存時間延長，生活品質提高。通過多學科的聯(lián)合，個體化治療越來越接近現(xiàn)實。精準醫(yī)學的進步將使我們對每位患者進行個體化分析，更好地描述腦轉移瘤的風險，評估患者的預后，并制定出最佳治療策略，進一步提高患者生存時間及生活質量。