新研究改造大腸桿菌 讓口服類腫瘤疫苗走進(jìn)現(xiàn)實(shí)

近日在《自然》子刊發(fā)表的一項(xiàng)研究中，我國學(xué)者通過對大腸桿菌進(jìn)行基因工程改造，設(shè)計(jì)了一種細(xì)菌衍生的口服類腫瘤疫苗，該疫苗在小鼠多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤療效。

相比于注射類疫苗，口服類疫苗激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng)，可以激活黏膜免疫，刺激機(jī)體產(chǎn)生特殊的抗體IgA，而且普及接種速度更快，人依從性更高，也不需專業(yè)接種，社會資源消耗低。但是，口服類疫苗研發(fā)主要有兩大挑戰(zhàn)：一是疫苗需要克服復(fù)雜的消化道環(huán)境。二是疫苗需要通過腸道上皮屏障，激活分布在上皮屏障之下的免疫細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人之一、中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍，研究團(tuán)隊(duì)將大腸桿菌進(jìn)行了基因改造，在腸道內(nèi)自己產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡——細(xì)菌外膜囊泡（OMV），把載有的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細(xì)胞附近，從而傳遞給免疫系統(tǒng)，激活體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)把這種設(shè)計(jì)在體內(nèi)自主工作的大腸桿菌稱為“細(xì)菌機(jī)器人”，它是口服類腫瘤疫苗的核心組成，能在腸道內(nèi)不斷產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV。這一方面會引起機(jī)體免疫反應(yīng)抵御腫瘤，但另一方面，不斷的免疫刺激也會導(dǎo)致免疫耗竭和耐受。

為消除這個隱患，研究者給腫瘤抗原基因加了一個“響應(yīng)性開關(guān)”，這樣“細(xì)菌機(jī)器人”只有在阿拉伯糖（一種糖類物質(zhì)）存在的情況下，才進(jìn)行腫瘤抗原基因的表達(dá)。在動物模型實(shí)驗(yàn)中，小鼠口服“細(xì)菌機(jī)器人”24小時(shí)后，給小鼠喝一些“糖水”?！安贿^，這些‘細(xì)菌機(jī)器人’在腸道內(nèi)的存活時(shí)間是有限的?！甭檹V軍告訴記者，據(jù)觀察，在口服72小時(shí)后，這些“細(xì)菌機(jī)器人”就會被排泄掉或被降解掉；此外，沒有阿拉伯糖，“細(xì)菌機(jī)器人”就和腸道內(nèi)的其他共生細(xì)菌一樣。

“從動物實(shí)驗(yàn)來看，這種基于‘細(xì)菌機(jī)器人’的口服類腫瘤疫苗沒有明顯副作用。但在人體內(nèi)的劑量控制、個體耐受程度還需進(jìn)一步驗(yàn)證?！甭檹V軍預(yù)測，注射類腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用在未來2～5年內(nèi)可以成為現(xiàn)實(shí)。