腫瘤患者中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成與炎癥指標(biāo)的關(guān)系

丁明艷 倪苗苗 韓哲洙 康東旭 權(quán)香蘭 姜 浩 張松男 金秀穎

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，吉林延吉 133000

在惡性腫瘤的綜合治療中，化療占據(jù)重要的地位。臨床上使用中心靜脈通路裝置（CVAD）目的是協(xié)助腫瘤患者治療，在癌癥患者治療中最常用的CVAD為經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈置管（PICC）和植入式輸液港（IVAP）。PICC可以固定并長期使用，改善患者的生活質(zhì)量。在臨床應(yīng)用中，置管的患者可能出現(xiàn)的臨床并發(fā)癥很多，例如靜脈炎、導(dǎo)管相關(guān)性感染等，導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成（CRT）是其常見的并發(fā)癥[1]，如果不及時(shí)進(jìn)行診斷及治療，可促使靜脈血栓栓塞（VTE）及肺栓塞的發(fā)生[2]。這些并發(fā)癥都會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。靜脈造影術(shù)存在價(jià)格昂貴、具有輻射性、操作復(fù)雜且對(duì)儀器設(shè)備要求高等特點(diǎn)，且在臨床治療之外無法開展CRT的篩選[3]。侵入性較小的檢查，無法早期篩選高CRT風(fēng)險(xiǎn)的患者[4]。隱匿性CRT患者缺少典型體征及臨床癥狀，診斷難度升級(jí)[5]，這些情況最終促使腫瘤患者CRT發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)炎癥和凝血因子之間復(fù)雜的相互作用可能是導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生的重要因素[6]。在深靜脈血栓（DVT）形成時(shí)，炎癥反應(yīng)會(huì)隨之出現(xiàn)[7]，炎癥指標(biāo)和部分常規(guī)的全血細(xì)胞（CBC）參數(shù)都已經(jīng)作為DVT的預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。部分學(xué)者也在預(yù)測(cè)多種疾病預(yù)后的過程中對(duì)CBC衍生的炎癥指標(biāo)進(jìn)行研究。但評(píng)估炎癥指標(biāo)[如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞的比值（PLR）]與腫瘤置管患者發(fā)生CRT的臨床相關(guān)性的研究較少。本研究收集2018年4—8月在延邊大學(xué)附屬醫(yī)院（我院）腫瘤科行中心靜脈導(dǎo)管置入的696例惡性腫瘤患者，對(duì)患者的一般資料和CRT形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并著重對(duì)炎癥指標(biāo)NLR及PLR與CRT形成的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年4—8月在我院腫瘤科首次行中心靜脈導(dǎo)管置入的惡性腫瘤患者的臨床資料，主要包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤分類、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、置管類型及彩色多普勒超聲檢查結(jié)果。整理患者置管前的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原濃度等。NLR和PLR均是在血常規(guī)中獲得并利用Excel表格計(jì)算出來具體的NLR及PLR數(shù)值。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)證實(shí)的惡性腫瘤患者；在我院接受PICC或者IVAP置管術(shù)；能定期接受靜脈超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有血液惡性腫瘤、血栓或活動(dòng)性感染者；患者置管前已接受預(yù)防性或治療性的抗凝治療；病歷資料不完整或預(yù)計(jì)生存時(shí)間少于1個(gè)月的患者；置管前有使用促白細(xì)胞及促血小板生成的藥品者；不在我院維護(hù)并且得不到追蹤的患者。通過篩選，696例行中心靜脈導(dǎo)管的腫瘤患者符合標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)有無CRT將納入的患者分為兩個(gè)組，分別是CRT組和N-CRT組，分別為54和642例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)：置管部位出現(xiàn)疼痛、腫脹；同側(cè)頸靜脈擴(kuò)張；同側(cè)鎖骨下窩、上肢、頸部和/或面部腫脹；患側(cè)肢體或頸部活動(dòng)受限、發(fā)熱或出現(xiàn)肺栓塞的體征和癥狀。影像學(xué)檢查：彩色多普勒超聲顯示置管靜脈血管內(nèi)血流信號(hào)消失或者減弱，管腔受壓而不能完全塌陷，或者血管腔內(nèi)有實(shí)性回聲，透聲效果差，說明血栓形成；若可以使靜脈受壓完全塌陷且未見低回聲或者等回聲填充，提示沒有發(fā)生血栓。

如果患者具有上述癥狀中的至少1種或懷疑患者已形成血栓，則使用彩色多普勒超聲檢查明確診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)記錄與分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 [n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了評(píng)估與CRT形成是否有顯著相關(guān)的潛在因素，分別使用單因素和多因素logistic回歸分析。對(duì)于進(jìn)入回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，用ROC曲線分析評(píng)估其預(yù)測(cè)的價(jià)值，并通過約登指數(shù)判斷最佳截?cái)嘀怠?/p>

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

彩超的檢查結(jié)果顯示，696例行中心靜脈置管的患者，無CRT和有CRT的患者分別有642例和54例。無CRT的占比為92.24%，有CRT的僅占7.76%。

通過整理CRT組和N-CRT組兩組間置管患者的一般資料（包括年齡、性別、民族、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、腫瘤分類、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和置管類型）并進(jìn)行比較，選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、性別、腫瘤分類、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、置管類型上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），兩組患者的民族、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 腫瘤患者CRT形成的一般臨床資料單因素分析[n（%）]

2.2 兩組間實(shí)驗(yàn)室血化驗(yàn)指標(biāo)比較

對(duì)兩組患者的實(shí)驗(yàn)室血化驗(yàn)指標(biāo)（纖維蛋白原濃度、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、NLR和PLR）進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，兩組患者纖維蛋白原濃度、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR及PLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 腫瘤患者CRT形成的實(shí)驗(yàn)室血化驗(yàn)指標(biāo)單因素分析（±s）

表2 腫瘤患者CRT形成的實(shí)驗(yàn)室血化驗(yàn)指標(biāo)單因素分析（±s）

注 CRT：導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值；PLR：血小板與淋巴細(xì)胞的比值

指標(biāo) CRT組（n=54） N-CRT組（n=642） t值 P值纖維蛋白原濃度（g/L）4.35±1.02 3.87±0.45 -2.8970.004中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）4.62±1.12 4.12±0.63 -1.9800.048淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）1.51±0.39 1.67±0.35 1.7540.080血小板計(jì)數(shù)（×109/L）273.33±52.75 248.22±34.29 -1.9400.053 NLR 3.00±0.76 4.44±1.10 -3.5320.000 PLR 254.37±45.16 169.08±34.08 -5.5980.000

2.3 患者發(fā)生CRT的多因素分析

多因素的賦值見表3。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，PLR是腫瘤患者CRT的形成的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05）。見表4。

表3 自變量賦值情況

表4 腫瘤患者CRT形成的多因素logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析結(jié)果

根據(jù)多因素分析的結(jié)果，描繪PLR的ROC曲線并用于預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)最大約登指數(shù)計(jì)算得出PLR的截?cái)嘀禐?90.26，AUC為0.595（P=0.020），95%CI為 0.503 ～ 0.688，靈敏度為33.33%，特異度為92.68%。提示用PLR預(yù)測(cè)CRT形成的風(fēng)險(xiǎn)雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其靈敏度較低。見圖1。

圖1 PLR預(yù)測(cè)患者CRT發(fā)生的ROC曲線

3 討論

靜脈導(dǎo)管在腫瘤的治療中使用廣泛，但也導(dǎo)致很多癌癥患者在治療腫瘤時(shí)處于發(fā)生CRT的風(fēng)險(xiǎn)中。靜脈血栓的形成是一個(gè)多因素過程，經(jīng)典的血栓形成機(jī)制主要是由血流速度緩慢、血液高凝性增加以及內(nèi)皮損傷或功能障礙這三個(gè)因素引起的[9]。在不同的研究報(bào)道中[10]，CRT的發(fā)生率為5%～18%，可能是目標(biāo)人群、CRT定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一些差異性的原因。本研究結(jié)果顯示腫瘤置管患者中CRT的發(fā)生率為7.76%。

靜脈血栓的形成與多種不同風(fēng)險(xiǎn)因素存在一定相關(guān)性，危險(xiǎn)因素的存在致使腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓可能性提高[11]。腫瘤患者病情復(fù)雜多變，一部分可能伴有合并癥，包括糖尿病、高血壓病和感染等疾病，以上因素都可以導(dǎo)致發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)可能性增加[12]。本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)具有吸煙史、糖尿病史與高血壓病史的患者可能與CRT的形成有一定相關(guān)性，與近期朱蔚東等[13]發(fā)表的吸煙與VTE相關(guān)性研究結(jié)果一致。此外，研究結(jié)果顯示糖尿病病史和高血壓病史與血栓形成的關(guān)系密不可分[14]。此外，在本研究中民族的差異對(duì)靜脈血栓的形成也有一定的影響，特別是非漢族患者與CRT的形成有一定相關(guān)性，這是本研究的新穎點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、置管種類及腫瘤部位與血栓形成沒有關(guān)聯(lián)，因?yàn)橐阎@些因素具有促進(jìn)患者血栓發(fā)生的可能性?？赡苁且?yàn)榕c本研究患者的基線特征、研究人群不同、CRT組患者數(shù)量少、樣本量不充足有關(guān)。

有研究報(bào)道炎性因子不僅參與動(dòng)脈血栓形成的病理生理過程，還參與DVT的過程[15]。中性粒細(xì)胞是發(fā)生血凝塊的關(guān)鍵炎癥因子，而且當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)量減少時(shí)，血栓發(fā)生概率大大降低；此外，中性粒細(xì)胞可以通過多種途徑參與靜脈血栓的發(fā)生，包括組織因子的釋放、與血小板間的作用、作用于凝血因子的蛋白酶的釋放等[16]。在本研究中，通過單因素分析，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與CRT形成有相關(guān)性（P＜ 0.05），與上述研究結(jié)果一致。

惡性腫瘤或全身性炎癥出現(xiàn)時(shí)，機(jī)體的纖維蛋白原濃度將會(huì)增加。纖維蛋白原被認(rèn)為是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵因素。纖維蛋白原能促使血小板集聚，增加血液黏稠度。即纖維蛋白原數(shù)值高，血小板集聚率也大，血液黏稠度增加，最終促進(jìn)血栓形成[17]。本研究通過單因素分析得出，纖維蛋白原濃度在CRT組和N-CRT組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），即纖維蛋白原濃度與CRT的形成有相關(guān)性，但是通過多因素分析又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其并非CRT 形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P＞ 0.05）。

NLR在多種疾病中發(fā)揮著預(yù)測(cè)作用，其中包括許多心血管疾病，例如充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)和頸動(dòng)脈疾病。Palumbo等[18]揭示了NLR是中風(fēng)患者預(yù)后和病死率的重要指標(biāo)。在本研究中與N-CRT組相比，CRT組腫瘤患者的NLR平均值要明顯高，可能進(jìn)一步證明慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致CRT的發(fā)展。但是多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR的OR及95%CI為[0.987（0.901～1.082）]，提示其并非CRT形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

PLR是一種經(jīng)濟(jì)、快速及簡便的炎癥指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)PLR與血栓的發(fā)生有顯著的關(guān)聯(lián)性。高PLR水平可能與炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化及血小板活化有關(guān)聯(lián)性。但在有關(guān)PLR在腫瘤置管的患者CRT形成中是否可以用作預(yù)測(cè)指標(biāo)研究尚少。本研究結(jié)果表明單因素分析CRT組患者的PLR平均值要比N-CRT組的患者高（P＜ 0.05）；通過多因素回歸分析結(jié)果顯示PLR可以作為預(yù)測(cè)CRT形成的獨(dú)立的炎癥指標(biāo)。值得關(guān)注的是，在臨床診療過程中，通過病人置管前的血化驗(yàn)數(shù)值計(jì)算出PLR的數(shù)值，當(dāng)數(shù)值高于290.26時(shí)，要警惕患者置管后可能有發(fā)生CRT的風(fēng)險(xiǎn)。這就可以提前幫助臨床醫(yī)生做出是否行中心靜脈導(dǎo)管的決定或者篩選出獲益人群提前進(jìn)行預(yù)防血栓形成治療等決策提供重要的參考價(jià)值。

本研究結(jié)果提示，外周血PLR可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素用于預(yù)測(cè)腫瘤患者CRT的發(fā)生。導(dǎo)管相關(guān)血栓的發(fā)生是一個(gè)多種因素共同作用的結(jié)果。不同腫瘤類型及腫瘤分期，不同的治療方案，個(gè)體的體質(zhì)差異均有可能影響血栓的發(fā)生。在這些異質(zhì)性群體中尋找一個(gè)可預(yù)測(cè)CRT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，具有重要的臨床實(shí)踐指導(dǎo)意義。本研究納入患者有地域局限性，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異性，本研究選取的腫瘤患者病例來自延邊朝鮮族自治州地區(qū)，該地區(qū)內(nèi)居民中朝鮮族數(shù)量眾多，在CRT組中少數(shù)民族所占的比例大，以朝鮮族為主。此外，因選取的樣本量有限，不同民族對(duì)CRT的形成的機(jī)制影響仍不明確，這是本研究的局限。除此之外，本研究對(duì)象癌種類型眾多，各類癌癥患者數(shù)量差異明顯，直腸癌患者數(shù)量多，食管癌患者數(shù)量少，對(duì)研究成果可能造成一定偏倚。雖然多種因素都與CRT的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)，但都不能作為影響CRT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。