男性精神分裂癥患者阿立哌唑血藥濃度與血清泌乳素、睪酮水平及性功能的相關(guān)性分析*

謝鵬 袁招紅 吳奕珉

精神分裂癥是一種病因尚未明確的精神疾病，主要患病人群為青壯年，患者會出現(xiàn)思維混亂、行為異常、記憶衰退等多種癥狀，嚴(yán)重影響日常生活[1-2]。近年來，男性精神分裂癥患者因為暴力行為事件，引發(fā)社會廣泛關(guān)注，也使關(guān)于男性精神分裂癥治療的安全性研究成為熱門課題[3]。目前，臨床治療精神分裂癥以藥物治療為主，常規(guī)抗精神病藥治療能控制病情進(jìn)展，改善臨床癥狀，但同時也會造成性欲減退等不良反應(yīng)[4]。阿立哌唑可以調(diào)節(jié)多巴胺功能，作為新型的抗精神病藥，但在男性精神分裂癥治療中的研究不足，尤其是性功能的安全性[5]。有研究指出，血清泌乳素（prolactin，PRL）和睪酮（testosterone，T）水平異常會導(dǎo)致男性勃起障礙、性欲不振、精子質(zhì)量下降等性功能問題[6]。本研究回顧性選取收治的86 例男性精神分裂癥患者臨床資料，分析阿立哌唑血藥濃度與PRL、T 水平的相關(guān)性，旨在為阿立哌唑應(yīng)用于男性精神分裂癥的安全性提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017 年1 月-2018 年1 月在贛州市第三人民醫(yī)院就診的86 例男性精神分裂癥患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[7]精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65 歲；（3）性功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究藥物不耐受；（2）臟器功能不全；（3）近一個月內(nèi)接受抗精神病藥物治療；（4）有嚴(yán)重自殘或暴力傾向；（5）內(nèi)分泌疾??；（6）其他精神疾?。唬?）糖尿病等基礎(chǔ)疾??；（8）影響PRL、T 水平的其他疾病，如甲狀腺疾病；（9）酒精或藥物濫用史。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》要求，并已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 給予阿立哌唑片（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041506，規(guī)格：5 mg）口服治療。第1周，5 mg/次，2 次/d；第2周，10 mg/次，2 次/d；每隔3～5 日增加劑量5 mg，至最大劑量不超過30 mg/d，研究周期為6 周。統(tǒng)計患者年齡、病程、復(fù)發(fā)情況等一般資料。于治療前和治療后1、2、4、6 周評估陽性和陰性癥狀量 表（positive and negative symptom scale，PANSS）評分與性功能評分，同時測定PRL、T 水平；于治療后1、2、4、6 周測定阿立哌唑血藥濃度并記錄用藥劑量。使用Pearson 相關(guān)性檢驗分析阿立哌唑血藥濃度與PRL、T 水平及性功能的相關(guān)性。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）PANSS 評分。包括陽性癥狀等4 個分量表，共30 個條目，每個條目1～7分，評分范圍30～210分，其中，附加癥狀分量表不計分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重[8]。（2）PRL、T水平。采集患者的空腹外周靜脈血，使用全自動電化學(xué)發(fā)光儀（德國羅氏公司，型號Cobas e 601）測定PRL、T 水平。（3）性功能評分。使用男性性功能量表評估，該量表包括性欲、勃起、射精、知覺、性生活滿意度5 個維度，共11 個項目，每個項目0～4分，總分0～44分，分?jǐn)?shù)越高，表示性功能越好[9]。（4）阿立哌唑血藥濃度與用藥劑量。記錄用藥劑量，采集患者的空腹外周靜脈血，使用高效液相色譜分析儀（日本島津公司，型號島津LC20A）測定阿立哌唑血藥濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，計量資料用（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，不同時間點比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示并以χ2進(jìn)行檢驗；相關(guān)性分析使用Pearson 相關(guān)性檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料年 齡18～47歲，平均（29.42±7.68）歲；病程5～33個月，平均（22.35±4.15）個月；首發(fā)25例，復(fù)發(fā)61 例。

2.2 治療各時間點PANSS 評分比較 隨著治療時間延長，PANSS 總分逐漸降低（F=292.037，P＜0.001），見表1。

表1 治療各時間點PANSS評分比較[分，（）]

表1 治療各時間點PANSS評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療1 周后比較，P＜0.05；△與治療2 周后比較，P＜0.05；▽與治療4 周后比較，P＜0.05。

2.3 治療各時間點性功能評分比較 治療各時間點的性功能總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.224，P=0.300），見表2。

表2 治療各時間點性功能評分比較[分，（）]

表2 治療各時間點性功能評分比較[分，（）]

2.4 治療各時間點PRL 和T 水平比較 治療各時間點的PRL、T 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 治療各時間點PRL和T水平比較[ng/mL，（）]

表3 治療各時間點PRL和T水平比較[ng/mL，（）]

2.5 治療各時間點血藥濃度和用藥劑量比較 隨著治療時間延長，用藥劑量加大，血藥濃度逐漸升高（P＜0.05），見表4。

表4 治療各階段血藥濃度和用藥劑量比較（）

表4 治療各階段血藥濃度和用藥劑量比較（）

*與治療1 周后比較，P＜0.05；#與治療2 周后比較，P＜0.05；△與治療4 周后比較，P＜0.05。

2.6 阿立哌唑血藥濃度與PRL、T 水平和性功能總分的相關(guān)性分析 治療1、2、4、6 周后，阿立哌唑血藥濃度與PRL、T 水平和性功能總分均無相關(guān)性（P＞0.05），見表5。

表5 阿立哌唑血藥濃度與PRL、T水平和性功能總分的相關(guān)性分析

3 討論

精神分裂癥受遺傳、大腦結(jié)構(gòu)、環(huán)境等多種因素的影響，近年來，大部分城市生活節(jié)奏加快，人們面臨著較大社會壓力，導(dǎo)致罹患精神分裂癥的患者明顯增多[10]。由于精神分裂癥病情較長，且容易復(fù)發(fā)，患者需要長期服用抗精神病藥控制病情，減少復(fù)發(fā)率[11]。但是，有研究指出，在使用抗精神病藥后，會導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、肝腎功能損傷、甲狀腺激素失調(diào)等不良反應(yīng)，特別是男性精神分裂癥患者，服藥后極易引起性功能障礙[12-13]。有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在服用經(jīng)典抗精神病藥后，有高達(dá)30.0%～36.4%的男性精神分裂癥會發(fā)生性功能障礙，引起廣大臨床研究者的關(guān)注[14]。臨床醫(yī)生針對抗精神病藥使用后的不良反應(yīng)，一般通過替換藥物、降低劑量、加用金剛烷胺等方式處理，可以緩解不良反應(yīng)，同時也會降低治療效果，容易引起病情反復(fù)[15-16]。因此，探索安全有效的精神分裂癥治療藥物具有重要意義。阿立哌唑?qū)Χ喟桶罚╠opamine，DA）D2受體和5-羥色胺（serotonin，5-HT）受體均有調(diào)節(jié)作用，這種特點使得阿立哌唑在治療精神分裂癥方面更有優(yōu)勢[17]。任芹等[18]以收治的100 例精神分裂癥為研究對象，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑既不會導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，還可以調(diào)節(jié)氨磺必利治療引起的糖脂指標(biāo)異常。姜蕊等[19]亦有研究證明，阿立哌唑?qū)谞钕俟δ軣o明顯影響。PRL 和T 均是與性功能密切相關(guān)的指標(biāo)，但有關(guān)阿立哌唑?qū)δ行跃穹至寻Y患者PRL 和T 水平的影響尚缺乏研究，基于此，本研究通過分析阿立哌唑血藥濃度與PRL、T 水平的相關(guān)性，了解阿立哌唑?qū)δ行跃穹至寻Y患者性功能方面的影響。

本研究結(jié)果顯示，隨著治療時間延長，PANSS總分逐漸降低，提示阿立哌唑具有良好的臨床療效，能延緩病情進(jìn)展。阿立哌唑的作用機(jī)制主要有四方面：（1）部分激動DA D2受體，提高患者的認(rèn)知功能，緩解陰性癥狀，避免錐體外系癥狀；（2）部分激動5-HT1A受體，發(fā)揮抗焦慮、抑郁的作用；（3）拮抗DA D2受體，減少多巴胺的表達(dá)，改善陽性癥狀；（4）拮抗5-HT2A受體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)亢進(jìn)，可以緩解情緒過于激動等癥狀。經(jīng)典的抗精神病藥通常作用于DA 能神經(jīng)元，通過阻斷DA D2受體發(fā)揮療效，但同時也會引起PRL 水平異常升高，最終引起高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL），這也是精神分裂癥患者常見的不良反應(yīng)之一[20]。HPRL在女性精神分裂癥患者中可能會引起月經(jīng)失調(diào)、乳溢、低鈉血癥等癥狀，而在男性精神分裂癥患者中會導(dǎo)致乳腺發(fā)育不良、勃起無力、精子不足等癥狀，這些不良癥狀會降低患者的治療依從性[21]。研究中，在使用阿立哌唑治療1、2、4、6 周后，PRL水平無明顯差異，且血藥濃度與PRL 水平無相關(guān)性，說明阿立哌唑?qū)RL 影響較小，基本不會引起HPRL。阿立哌唑既能增強(qiáng)多巴胺功能，又能抑制多巴胺功能亢進(jìn)，能使機(jī)體中的多巴胺保持動態(tài)的穩(wěn)定，因此，可以避免PRL 水平異常升高。T 作為維持男性第二特征的重要性激素，能促進(jìn)雄激素受體的表達(dá)，增強(qiáng)性欲，而T 水平不足會導(dǎo)致性欲減退，影響性活動[22]。研究中，治療1、2、4、6 周后，PRL 水平無明顯差異，且阿立哌唑血藥濃度與PRL 水平無相關(guān)性，證實阿立哌唑不會引起T 水平異常，可以維持性功能正常。阿立哌唑作為DA D2受體的拮抗劑和激動劑，其拮抗作用可以導(dǎo)致患者性欲減退，而激動作用能增強(qiáng)性欲，兩種作用機(jī)制根據(jù)患者DA 神經(jīng)遞質(zhì)的波動進(jìn)行調(diào)節(jié)，不會對性功能產(chǎn)生較大影響。本研究結(jié)果顯示，治療1、2、4、6 周后，性功能總分無明顯差異，且阿立哌唑血藥濃度與性功能總分無相關(guān)性，進(jìn)一步說明阿立哌唑在性功能方面安全性較好。

綜上所述，阿立哌唑應(yīng)用于男性精神分裂癥患者，能有效緩解病情，且血藥濃度與PRL、T 水平均無相關(guān)性，該藥對性功能影響較小，安全性好。