預(yù)防性TACE聯(lián)合抗腫瘤藥物對(duì)原發(fā)性肝癌合并微血管侵犯患者術(shù)后生存率的影響

曹涌 高華 毛衛(wèi) 余海濱 葉德強(qiáng)

原發(fā)性肝癌作為最常見的惡性腫瘤，多罹患于男性[1]，且具有極高的死亡率。目前，臨床上對(duì)于肝癌的治療方法有很多，如外科手術(shù)、肝移植、射頻消融、分子靶向治療等[2]，但最有效的治療方式依舊以手術(shù)治療為主，但大多數(shù)患者術(shù)后存在高復(fù)發(fā)率，故如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是肝癌手術(shù)治療的一個(gè)難點(diǎn)[3]。也有研究指出，微血管侵犯（MVI）是原發(fā)性肝癌術(shù)后早期再次復(fù)發(fā)與癌灶肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的重要原因[4]，決定著肝癌術(shù)后患者的生存率。針對(duì)患者的高復(fù)發(fā)率，臨床上常行輔助性經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），以消滅殘余的癌灶，改善預(yù)后[5-6]；但是也有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后應(yīng)用TACE 很可能會(huì)誘使腫瘤再一次復(fù)發(fā)[7]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料的查閱，國(guó)內(nèi)有學(xué)者指出TACE 聯(lián)合索拉非尼、愧耳顆粒等抗腫瘤藥物可以改善肝癌患者術(shù)后的生存率[8-9]。故本研究旨在通過對(duì)肝癌術(shù)后的患者實(shí)施預(yù)防性TACE 聯(lián)合抗腫瘤藥物，以分析對(duì)患者術(shù)后生存率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇南昌市第九醫(yī)院肝膽外科于2016 年3 月-2020 年3 月收治的100 例存在微血管浸潤(rùn)并行根治性手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前乙肝表面抗原檢測(cè)陽性；（2）術(shù)前肝功能Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)，或B 級(jí)經(jīng)過短期的保肝治療后達(dá)到A 級(jí)；（3）術(shù)前經(jīng)CT、MRI 檢查證實(shí)肝內(nèi)存在原發(fā)病灶，行根治性手術(shù)治療；（4）全身檢查未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移征象；（5）意識(shí)清楚無認(rèn)知障礙；（6）術(shù)后病理檢查證實(shí)為原發(fā)性肝癌且存在微血管浸潤(rùn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心、腦、腎等其他部位惡性腫瘤或嚴(yán)重器官障礙；（2）臨床資料不完整，或無隨訪資料者。單純進(jìn)行手術(shù)治療的28 例患者為手術(shù)組；術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用TACE 的35 例患者為TACE 組；術(shù)后預(yù)防性行TACE 聯(lián)合抗腫瘤藥物的37 例患者作為聯(lián)合組。研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)組 術(shù)前準(zhǔn)備好患者的各項(xiàng)影像學(xué)檢查資料，確定腫瘤的大小、位置等，完善術(shù)前準(zhǔn)備，對(duì)患者實(shí)施根治性手術(shù)。

1.2.2 TACE組在手術(shù)組的基礎(chǔ)之上，術(shù)后一個(gè)月待患者肝功能恢復(fù)正常后行預(yù)防性TACE 治療。其具體操作流程為：在完善患者的術(shù)前準(zhǔn)備后，10 mL 2%利多卡因（生產(chǎn)廠家：湖南爾康制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43020263，規(guī)格：10 mL∶0.2 g）局部浸潤(rùn)麻醉，應(yīng)用改良以后的Seldinger 穿刺法，從右側(cè)股動(dòng)脈穿刺進(jìn)針，在DSA 的引導(dǎo)下，將肝導(dǎo)管選擇性的插入腫瘤供血靶動(dòng)脈后，以合適的速度注入適當(dāng)栓塞劑，如吡柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg）20 mg+碘化油（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL）5 mL組成混合液，行動(dòng)脈灌注化療栓塞，使靶動(dòng)脈閉塞。拔除插管后，穿刺處行加壓包扎，術(shù)后行制動(dòng)、補(bǔ)液、保肝等。術(shù)后4 周行CT 復(fù)查，如有腫瘤殘留，則需再次行TACE，直至腫瘤消失，但如果患者行2 次TACE后，腫瘤的情況依舊沒有改善或者改善不明顯，則停止行TACE。

1.2.3 聯(lián)合組 在TACE 組的基礎(chǔ)上加用抗腫瘤藥物，包括靶向藥物和一般抗腫瘤藥物。靶向藥物為索拉非尼[生產(chǎn)廠家：Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160201，規(guī)格：0.2 g（以索拉非尼計(jì)）]0.4 g/次，2 次/d，持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)?；颊咴诮?jīng)過TACE 治療且肝功能恢復(fù)后開始服用抗腫瘤藥物槐耳顆粒（生產(chǎn)廠家：?jiǎn)|蓋天力藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000109，規(guī)格：20 g/袋），20 g/次，3 次/d，連續(xù)服用42 d。

1.2.4 隨訪 以上三組患者皆在出院一個(gè)月以后開始隨訪。所有的患者需要定期進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括常規(guī)復(fù)查、肝功能、血清AFP 水平等，2 年內(nèi)每3 個(gè)月門診復(fù)查一次，2 年后改為半年一次。若患者未在定期時(shí)間內(nèi)來醫(yī)院門診進(jìn)行復(fù)查，應(yīng)通過電話聯(lián)系患者，以了解患者的身體情況。如果患者術(shù)后有復(fù)發(fā)情況，對(duì)其采取射頻消融、再次手術(shù)等方法治療。隨訪2 年后，患者依舊無腫瘤復(fù)發(fā)的情況，即可終止對(duì)患者觀察。

1.3 觀察指標(biāo)（1）隨訪觀察術(shù)后復(fù)發(fā)情況。術(shù)后定期進(jìn)行MRI 查看手術(shù)區(qū)腫瘤情況，若出現(xiàn)碘油沉積缺損區(qū)存在不同程度強(qiáng)化，即可臨床診斷肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。（2）并發(fā)癥發(fā)生情況。觀察兩組術(shù)后3 周內(nèi)有無發(fā)熱、惡心、嘔吐、上腹痛、肝功能異常等并發(fā)癥出現(xiàn)。（3）觀察術(shù)后1、2 年的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。性別、腫瘤直徑等計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較（例）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 三組術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較 隨訪期間，手術(shù)組中出現(xiàn)11 例復(fù)發(fā)，TACE 組出現(xiàn)7 例復(fù)發(fā)，聯(lián)合組出現(xiàn)5 例復(fù)發(fā)。將三組患者術(shù)后隨訪期間的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行對(duì)比，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率為13.51%，明顯低于手術(shù)組39.29%、TACE 組20.00%，三組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 三組術(shù)后3 周內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況比較 三組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.433，P=0.180），見表2。

表2 三組術(shù)后3周內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.4 三組術(shù)后生存情況比較 通過對(duì)三組術(shù)后患者生存率進(jìn)行比較，聯(lián)合組1、2 年生存率均明顯高于TACE 組和手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組術(shù)后生存情況比較[例（%）]

3 討論

作為一種常見的惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌嚴(yán)重威脅著人類的身心健康及生命安全[10-11]，但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提高，先進(jìn)的現(xiàn)代檢驗(yàn)技術(shù)及影像學(xué)技術(shù)可以將正處于肝癌早期的患者篩選出來[12]，并且以根治性手術(shù)切除的方法治療原發(fā)性肝癌的方案也越來越成熟[13]，然而，雖然手術(shù)切除具有安全性好、死亡率低的特點(diǎn)，但術(shù)后極高的復(fù)發(fā)率，使得患者的預(yù)后極差[14]。并且，一些研究和臨床資料表明，大多數(shù)原發(fā)性肝癌的患者都會(huì)并發(fā)血管侵犯[15-16]，這是一種癌細(xì)胞聚集在內(nèi)皮細(xì)胞襯覆下的血管腔中的癥狀，當(dāng)大量的內(nèi)皮細(xì)胞被浸潤(rùn)，并沿著血管向遠(yuǎn)處擴(kuò)散時(shí)，會(huì)誘發(fā)肝癌的早期復(fù)發(fā)，而且還會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生一定程度的影響，因此，選擇一種合適的方法，從而能夠在術(shù)后改善患者微血管侵犯，降低肝癌復(fù)發(fā)，促進(jìn)預(yù)后是非常具有意義的。

目前，臨床上對(duì)于原發(fā)性肝癌術(shù)后的患者，主要采用TACE 方案進(jìn)行預(yù)防性治療[17]，部分患者通過這種方案得到了令人滿意的結(jié)果，但是，在術(shù)后應(yīng)用TACE 是否適用于臨床上大范圍推廣仍舊存疑，因此，對(duì)于TACE 的使用時(shí)機(jī)、確切劑量、維持周期等都沒有明確的參考，結(jié)合文獻(xiàn)[18]研究后，在第4 周對(duì)患者進(jìn)行輔助TACE 一次，若不見效果，則4 周后再行一次，若依舊無效果，則停止，以減少對(duì)患者免疫功能的抑制以及過度損傷患者的肝功能。趙廣生等[19]研究表明TACE 聯(lián)合槐耳顆?？梢蕴岣呖鼓[瘤的療效，并且已有研究證明索拉非尼可延長(zhǎng)肝癌患者的生存期，并于臨床上作為晚期肝癌的首選方案[20]。于是，本研究在這基礎(chǔ)上，在TACE 治療后，應(yīng)用索拉非尼、槐耳顆粒等抗腫瘤藥物，對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步的治療，以探究預(yù)防性TACE 聯(lián)合抗腫瘤藥物是否能好的改善患者的生存率。故設(shè)計(jì)三個(gè)組別，以分別研究不使用TACE 治療、單用TACE 治療及TACE 聯(lián)合腫瘤藥物治療對(duì)患者生存率的影響，從而探討TACE 聯(lián)合腫瘤藥物治療的方案是否更有利于提高患者的生存率。

通過對(duì)三組患者術(shù)后隨訪期間的復(fù)發(fā)情況、生存率進(jìn)行對(duì)比，可明顯看出，聯(lián)合組患者在術(shù)后的生存情況顯著的優(yōu)于另外兩組（P＜0.05），并且同TACE 組比較后，在并發(fā)癥上二者無差異（P＞0.05），這說明對(duì)患者加用槐耳顆粒治療后，能有效延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)，并不會(huì)促使并發(fā)癥發(fā)生率增加，具有較好的安全性。學(xué)者分析聯(lián)合組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低、生存率高的情況可能是因?yàn)椋海?）伴有微血管侵犯的肝癌患者在術(shù)后，其肝癌細(xì)胞更容易沿著血液循環(huán)向身體其他部位轉(zhuǎn)移，使肝癌細(xì)胞難以被局限，易四處擴(kuò)散，從而導(dǎo)致患者術(shù)后易復(fù)發(fā)，而聯(lián)合治療，在一定程度上殺滅殘余癌細(xì)胞，改善了微血管侵犯，致使患者的生存率提高，復(fù)發(fā)率降低；（2）患者在經(jīng)過手術(shù)治療后，有少數(shù)的微小轉(zhuǎn)移灶未被發(fā)現(xiàn)，因此術(shù)后一段時(shí)間再次復(fù)發(fā)，故預(yù)防性應(yīng)用TACE 可以提早發(fā)現(xiàn)并消滅微小病灶。

綜上所述，在肝癌患者術(shù)后應(yīng)用預(yù)防性TACE聯(lián)合抗腫瘤藥物，可以在不增加患者并發(fā)癥發(fā)生的前提下，提高生存率。