超聲引導下神經阻滯治療急性期帶狀皰疹有效性和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析*

李鵬濤 遲瑞玲 劉巧玲 陳士花 劉洪訓

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的急性感染性疾病，早期受到病毒感染后不發(fā)病，會長期潛伏在脊髓背根神經節(jié)中，因機體免疫力下降、免疫抑制疾病、家族史、個體共病史或創(chuàng)傷應激等原因，導致VZV 被重新激活引起HZ，主要表現(xiàn)為疼痛、紅斑、斑丘疹、皮疹等，與其他皮疹的區(qū)別在于單側表現(xiàn)。急性期帶狀皰疹（acute herpes zoster，AHZ）一般是指小于1 個月的神經痛；其主要并發(fā)癥是帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）。PHN 的典型癥狀包括灼燒感、與感覺障礙相關的刺痛和感興趣區(qū)域的異常疼痛。有證據(jù)表明，在皰疹后神經痛急性期積極使用抗病毒藥物和多模態(tài)鎮(zhèn)痛等降低PHN 的發(fā)生率，主要機制考慮與有害刺激信號向神經中樞的傳遞減少，降低神經敏化，并通過在傳入阻滯期間改善神經組織的血液流動來減少神經損傷，降低PHN 的發(fā)生[1-2]。有研究表明，周圍神經阻滯在治療急性期帶狀皰疹方面有很好的效果[3]。Meta分析也報告了早期神經阻滯的良好結果，并證實了對預防PHN 的積極影響；此外，局麻藥和皮質類固醇在受影響神經區(qū)域內可能起到抗炎作用[4]。神經阻滯技術有多種引導方式，最常見的有體表解剖標志定位法、CT 影像學引導法及超聲引導等[5]。因超聲技術水平在臨床實踐中得到提高，通過超聲引導下進行各種神經阻滯治療也得到了有效推廣，其優(yōu)點包括直視、精準、便捷、安全、有效等。當前，使用超聲引導下神經阻滯治療帶狀皰疹（早期或急性期）的臨床文獻逐漸增多，而多中心、樣本量足夠大的隨機對照試驗嚴重缺乏，導致試驗質量標準不統(tǒng)一，循證醫(yī)學證據(jù)質量不高。本文采用循證醫(yī)學原理，評價超聲引導下神經阻滯治療急性期帶狀皰疹的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：超聲引導下神經阻滯治療AHZ 的臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：急性期帶狀皰疹的患者，無年齡、種族、地域限制；（3）干預措施：超聲引導下神經阻滯治療；（4）結局指標：本研究的主要結果是通過數(shù)字評分法（numeric rating scales，NRS）、視覺模擬評分法（visual analogue scales，VAS）評定疼痛強度。VAS 評分范圍為0～10 分或0～100 分。NRS（無疼痛=0，最嚴重的疼痛=10）與VAS 相似，疼痛強度是通過數(shù)字和描述來衡量的；得分越高表明疼痛強度越大；（5）次要結果：治愈率、有效率、不良反應、PHN 發(fā)生率等。

1.2 排除標準（1）文獻研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)使用不當；（2）文件多次發(fā)表或僅用于學術會議和交流；（3）文獻的主要內容偏離了本文的研究方向；（4）文獻未包含本研究的相關內容；（5）試驗組或對照組發(fā)病過程較長，治療過程趨于復雜；（6）干擾因素過多，最終無法識別超聲引導下神經阻滯在治療AHZ 中所起到的臨床作用的隨機對照試驗（RCT）文獻。

1.3 信息來源與文獻檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫來源 截止該庫收錄時間至2022 年2 月。系統(tǒng)檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）、維普網（VIP）、萬方（Wanfang Data）；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane、Embase。

1.3.2 檢索策略 中文文獻以超聲引導、神經阻滯、帶狀皰疹、急性期帶狀皰疹，英文文獻以Ultrasound-guided、Nerve block、Herpes zoster、Zoster and Shingles 主題詞和關鍵詞相結合的方式檢索。

1.4 研究選擇和數(shù)據(jù)提取 兩名研究員將獨立選擇研究，按要求在數(shù)據(jù)庫檢索后，通過閱讀文獻題名和摘要進行初步篩選，相互檢查結果；將符合納入標準的文獻進行數(shù)據(jù)提取，包括病例數(shù)、性別、年齡、病程、干預措施、結局指標等。

1.5 研究偏倚風險和質量評價 兩名研究員根據(jù)Cochrane 協(xié)作網推薦的偏倚風險評估工具進行質量評估，包括隨機序列、分配否隱藏、是否使用盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、是否有選擇性報告、是否有其他偏倚。評估分歧還將咨詢第三位研究員。

1.6 發(fā)表偏倚 納入研究文獻＞5 篇繪制漏斗圖，用于分析納入文獻的發(fā)表偏倚；對稱漏斗圖表示偏倚風險低，而非對稱漏斗圖表示偏倚風險高。

1.7 數(shù)據(jù)分析和異質性評估 采用RevMan 5.4 軟件交叉處理文獻并對結果進行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD），而二分類變量數(shù)據(jù)采用比值比（odds ratio，OR）進行分析，95%CI表示療效效應量。對統(tǒng)計分析后所得數(shù)據(jù)進行χ2檢驗并計算I2值；I2＜50%表示同質性，采用固定效應模型（fixed effects，F(xiàn)E）；反之，表示異質性，采用隨機效應模型（random effects，RE）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 數(shù)據(jù)庫檢索結果 筆者遵循Meta 分析中描述的指南：經數(shù)據(jù)庫檢索共檢索到相關文獻452篇，兩名研究者獨立評估研究，如果文章不符合納入標準，則認為文章不相關，確定了符合進一步審查條件的文章，然后去除重復文獻，仔細閱讀標題、摘要和全文；最終納入16 項隨機對照試驗進行分析。

2.2 納入研究文獻基本特征 最終納入16 篇文獻[6-21]試驗進行分析，均是急性期帶狀皰疹，均有明確的納入和排除標準，且比較了試驗組和對照組的基線情況。研究共包括1 155 例受試者，其中試驗組600例，對照組555例，根據(jù)納入的文獻，進行有效信息提取，歸納提煉后見表1。

表1 納入一般情況研究比較

表1 （續(xù)）

2.3 納入研究的質量結果評價 納入的16 項研究中，項余華等[9]、張君等[14]兩項研究未明確男女比例；張君等[14]、劉志林等[16]研究年齡未明確；李城等[11]、劉志林等[16]、劉明珠等[17]研究對象病程未細分；韓艷陽等[7]、安政莊等[13]、鄭淑月等[18]研究未提及分配方法；任金嬋等[8]、施小妹等[10]、李城等[11]、繆源宏等[19]研究提到隨機分配法，未給出具體隨機分組方案；張君等[14]研究中提到了隨機雙盲法；張華等[12]研究提到研究對象退出、失訪情況，8 篇文獻[7，9，12，15-17，20-21]研究提及隨機數(shù)字表法，屬于低偏倚風險，見圖1、2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 試驗組與對照組治療后4 周疼痛評分 納入的王波等[6]、韓艷陽等[7]、衛(wèi)琰等[15]研究評價了治療前后NRS 評分，進行Meta 分析：異質性檢驗（χ2=1.13，I2=0%）顯示具有同質性，故采用FE模型分析。結果顯示：試驗組VAS 評分優(yōu)于對照組，差異有駐計學意義[MD=-1.56，95%CI（-1.82，-1.31），Z=12.03，P＜0.000 01]，見圖3。

納入的13 項研究報道了VAS 評分，其中5 篇文獻[9，13，17-18，20]報道了治療前后進行Meta分析：異質性檢驗（χ2=47.57，I2=92%），顯示具有異質性，故采用RE 模型分析。結果顯示：試驗組NRS 疼痛評分均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義[MD=-1.11，95%CI（-1.72，-0.50），Z=3.55，P=0.000 4]，見圖4。

2.4.2 試驗組與對照組治愈率比較分析 納入的7 篇文獻[7，9，12，15-17，21]研究報道了患者治療后帶狀皰疹治愈率，Meta 分析顯示：異質性檢驗（χ2=3.28，I2=0%），顯示具有同質性，故采用FE模型分析。結果顯示：試驗組治愈率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.86，95%CI（1.90，4.31），Z=5.05，P＜0.000 01]，見圖5。

2.4.3 試驗組與對照組治療總有效率 納入的7 篇文獻[6，9，11-12，15，17，21]均報道了治療后急性期帶狀皰疹總有效率，Meta 分析結果：異質性檢驗（χ2=2.33，I2=0%）顯示具有同質性，故采用FE 模型分析。結果顯示：超聲引導下神經阻滯或與西藥、針刺等聯(lián)合治療急性期帶狀皰疹的總有效率優(yōu)于單純使用西藥或傳統(tǒng)神經阻滯[OR=4.89，95%CI（3.23，7.42），Z=7.48，P＜0.000 01]，見圖6。

2.4.4 不良反應發(fā)生率 納入的8 篇文獻[8-10，12，15-16，19-20]報道了治療后發(fā)生不良反應，異質性檢驗（χ2=2.90，I2=0%）顯示具有同質性，故采用FE 模型分析。結果顯示：與對照組比較并未增加不良反應發(fā)生[OR=0.75，95%CI（0.41，1.39），Z=0.91，P=0.37]，見圖7。

2.4.5 PHN 發(fā)生率 納入的韓艷陽等[7]、張君等[14]、劉明珠等[17]、鄭淑月等[18]研究報道了PHN 發(fā)生率，異質性檢驗（χ2=0.33，I2=0%）顯示具有同質性，故采用FE 模型分析。結果顯示：試驗組PHN發(fā)生率低于對照組[OR=0.19，95%CI（0.08，0.47），Z=3.62，P=0.000 3]，見圖8。

2.4.6 發(fā)表偏倚評估 繪制了超聲引導下神經阻滯治療急性期帶狀皰疹的總有效率漏斗圖，通過漏斗圖來判斷納入研究是否存在發(fā)表偏倚。研究基本上均勻分布在合并效應量的兩側，說明發(fā)表偏倚較小，Meta 分析的結果較可靠，見圖9。

3 討論

急性帶狀皰疹病毒感染會對身體的神經系統(tǒng)造成不可逆轉的損害；這類觀點得到研究證實[22]。HZ由于其潛在病理生理機制的復雜性，人們提出了各種預防PHN 的方法；目前尚未確定帶狀皰疹病毒感染引起的急性疼痛和持續(xù)性疼痛的機制[23]?，F(xiàn)在主要治療目標是減輕疼痛。但有研究表明，目前的治療方法對超過一半的患者無效，PHN 是其主要并發(fā)癥，長期PHN 可導致抑郁、疲勞和睡眠障礙，在預防PHN 的同時，控制急性病毒感染和相關疼痛顯得尤為重要[24]。本研究的目的是研究超聲引導下神經阻滯對AHZ 患者PHN 的預防作用。傳統(tǒng)神經阻滯存在易發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如氣胸或局麻藥進入血管，神經鞘存在纖維隔，妨礙了藥物擴散，個體解剖也有一定差異；超聲引導的優(yōu)勢在于直視下操作，重復性強，安全性高，前后可做對比。需要強調的是，有研究證實，PHN 與感覺神經脫髓鞘和瘢痕形成有關[25]，同時，超聲引導下神經阻滯治療PHN 可縮短疼痛緩解時間，改善心理狀態(tài)等[26]。

筆者系統(tǒng)評價定量總結了當前文獻并分析了16 項研究，共計1 155 例受試者，其中試驗組600例，對照組555 例。盡管在研究設計、神經阻滯方法、觀察期和結果評估存在不同，經Meta 分析表明：超聲引導下神經阻滯結合西藥、針刺、穴位刺激、皮內阻滯，對比單純西藥、傳統(tǒng)神經阻滯、皮內阻滯、局部浸潤注射在治愈率、VAS 或NRS 評分方面有優(yōu)勢。Meta 分析結果顯示：在超聲引導下神經阻滯療法的基礎上加用常規(guī)藥物或針刺等治療AHZ，試驗組VAS、NRS 疼痛評分均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.000 4）。說明鎮(zhèn)痛效果得到提高。不論是以總體有效率、VAS 為評價標準，還是預防PHN 的發(fā)生率及不良反應的發(fā)生，都比單純用常規(guī)藥物或傳統(tǒng)神經阻滯更有效（P＜0.05），顯示超聲引導下神經阻滯療法對于治療AHZ 具有確定的療效，同時未增加患者不良反應，安全性得到極大提高。

局限性：由于納入的文章數(shù)量不足且質量不齊，傳統(tǒng)神經阻滯相關文獻參差不齊，研究對象本身存在一定的差異，如年齡、發(fā)病時間、是否屬于復發(fā)性帶狀皰疹、地域、種族等，研究對象的帶狀皰疹類型未明確劃分，此外對患有帶狀皰疹外其他基礎疾病也鮮有提及；療效指標的評價標準也不盡相同；分配隱藏、退出及失訪等提出較少，存在混雜偏倚[27]。在未來的臨床試驗中，注重隨機方法、分配隱藏方法、盲法的實施，完善帶狀皰疹的分型治療、不良反應、PHN 發(fā)生率、治療的穩(wěn)定延續(xù)性、復發(fā)率等數(shù)據(jù)，以進一步明確超聲引導下神經阻滯治療AHZ 的效果，注重早期防治，為臨床預防PHN 提供參考依據(jù)。

綜上所述，超聲引導下神經阻滯療法治療AHZ效果確切，與單次給藥及傳統(tǒng)神經阻滯相比，超聲引導下神經阻滯早期采用的預防效果可能更有效。