• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病腎病的效果及安全性研究*

    2022-12-10 12:05:28葉麗姿周圣明陽煥軍
    中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2022年32期
    關(guān)鍵詞:達(dá)格利拉魯降糖

    葉麗姿 周圣明 陽煥軍

    流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,2017 年我國成人糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)患病率達(dá)到11.2%[1]。2021 年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖顯示我國成人DM 患者人數(shù)位居世界第一,已達(dá)1.41 億人[2]。隨著DM 患病率及患病人數(shù)的不斷攀升,DM引起的糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD)人數(shù)顯著增加,最終進(jìn)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease,ESRD),成為糖尿病患者死亡的主要原因之一。因其復(fù)雜的代謝紊亂,一旦發(fā)展到ESRD,往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手,因此及早防治對于延緩DKD 進(jìn)展意義重大。除控制已知的血糖、血壓、血脂、體重、蛋白尿等危險因素外,目前臨床上尚無阻止DKD 進(jìn)展的有效手段,因而優(yōu)先選擇具有腎臟獲益證據(jù)的降糖藥物延緩DKD 進(jìn)展是糖尿病綜合治療中極為重要的一部分,2021 年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)指南及中國糖尿病腎臟病防治指南更是推薦T2DM 合并DKD 的患者,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 抑制 劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT-2i)及胰高糖素樣肽-1 受體激動 劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)兩類降糖藥物可作為首選[3-4]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,SGLT-2i 達(dá)格列凈和GLP-1RA利拉魯肽均可延緩DKD 進(jìn)展[5-6]。本研究探討DKD患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療后的血糖、血壓、血脂、腎功能、肝酶、尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)、體重指數(shù)(BMI)等指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況,觀察其療效及安全性,旨在為臨床用藥提供更多依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2020 年4 月-2021 年11 月孝感市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌門診及住院部就診的96 例DKD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)T2DM 診斷符合1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn);(2)DKD 診斷符合文獻(xiàn)[7]2019 年中國糖尿病腎臟病防治臨床指南的診斷標(biāo)準(zhǔn),且估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥45 mL/(min·1.73 m2),計(jì)算方法參考腎臟病膳食改良試驗(yàn)MDRD 公式計(jì)算,具體為eGFR=175×(Scr)-1.234×(年齡)-0.179×(0.79女性),尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g;(3)年 齡18~70 歲;(4)糖化血紅蛋白為8.0%~12.0%。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往接受過SGLT-2i、GLP-1RA、二肽基肽酶4 抑制劑(DPP-4i)治療;(2)有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂;(3)近1 個月內(nèi)發(fā)生糖尿病嚴(yán)重急性并發(fā)癥;(4)并發(fā)嚴(yán)重感染、急慢性胰腺炎或心臟、肝疾??;(5)育齡婦女處于妊娠、哺乳期;(6)惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重度營養(yǎng)不良;(7)既往有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2 型病史或家族史;(8)近3 個月內(nèi)參加過其他藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對照組和治療組,各48例。所有患者均簽署知情同意書,本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

    1.2 方法 兩組患者均按照中國T2DM 防治指南(2017 年版)給予飲食和運(yùn)動干預(yù)。對照組在原降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈(安達(dá)唐,生產(chǎn)廠家:AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20170040,規(guī)格:10 mg)10 mg口服,1 次/d。治療組在原有降糖方案上予以達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽注射液[生產(chǎn)廠家:諾和諾德(中國)制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20160037,規(guī)格:3 mL∶18 mg],起始0.6 mg/次,皮下注射,1 次/d,若無明顯胃腸道反應(yīng),可根據(jù)血糖逐漸加量至1.8 mg/次,1 次/d。達(dá)格列凈使用方法同對照組。兩組均佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測儀,共治療16 周。

    1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)(1)一般資料收集:由專人收集患者的一般資料,包括性別、年齡、糖尿病病程及治療前后血壓[ 收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]、身高、體重等基本情況,計(jì)算BMI。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):治療前后,抽取肘靜脈血5 mL,全自動生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、餐后2 小時血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、UACR、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(SUA)]、肝酶[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)],計(jì)算eGFR;高效液相色譜法測定HbA1c;留取清晨中段尿,酶聯(lián)免疫法測定尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。(3)治療1、8、16 周佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測儀3 d,記錄患者72 h 目標(biāo)范圍內(nèi)(3.9~10.0 mmol/L)葡萄糖達(dá)標(biāo)時間百分比(TIR)。(4)記錄治療期間出現(xiàn)的不良事件,如低血糖、胃腸道反應(yīng)(腹脹、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等)、酮癥酸中毒、泌尿生殖道感染、注射部位皮疹。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用()表示,組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率(%)表示,比較用采χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、糖尿病病程比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

    表1 兩組一般資料比較

    2.2 兩組血糖、血脂代謝指標(biāo)、血壓及BMI 比較治療前,兩組FBG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、BMI 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組FBG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、SBP、BMI 均低于治療前(P<0.05)。治療后,治療組DBP、LDL-C水平均低于治療前(P<0.05)。治療后,治療組2 h PG、HbA1c、SBP、BMI、LDL-C 水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

    表2 兩組血糖、血脂代謝指標(biāo)、血壓及BMI比較()

    表2 兩組血糖、血脂代謝指標(biāo)、血壓及BMI比較()

    表2 (續(xù))

    表2 (續(xù))

    2.3 兩組TIR 比較 治療1、8、16 周后,治療組TIR 分別為(63.70±8.57)%、(71.98±7.75)%、(75.13±6.94)%,對照組TIR 分別為(64.83±7.78)%、(69.02±6.14)%、(71.85±8.05)%。治 療1周,兩組TIR 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.676,P>0.05)。隨著治療時間的延長,兩組患者TIR 逐漸升高。治療8、16周,治療組TIR 均高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.074、2.138,P<0.05)。

    2.4 兩組肝腎功能指標(biāo)及UACR 比較 治療前,兩組ALT、AST、UACR、BUN、Scr、SUA、eGFR水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組UACR、SUA 均低于治療前,且治療組均較對照組下降更明顯(P<0.05)。治療后,治療組ALT、AST 水平均低于治療前(P<0.05)。治療后,對照組ALT、AST 水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組BUN、Scr、eGFR 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    表3 兩組肝腎功能指標(biāo)及UACR比較()

    表3 兩組肝腎功能指標(biāo)及UACR比較()

    表3 (續(xù))

    2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組低血糖、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均高于對照組(P<0.05)。兩組酮癥酸中毒、泌尿生殖道感染、注射部位皮疹發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

    3 討論

    DKD 主要是由慢性高血糖引起的慢性腎臟疾病,隨著病程進(jìn)展,心血管疾病、ESRD 及死亡風(fēng)險逐漸升高,給社會公共衛(wèi)生和患者的生存質(zhì)量造成巨大影響[4]。早期干預(yù)防止DKD 發(fā)生、延緩DKD 進(jìn)展是臨床研究的重要方向。T2DM 常合并肥胖、高血壓、高血脂等代謝性疾病使得血糖控制較為困難,隨疾病進(jìn)展,更多并發(fā)癥或合并癥的出現(xiàn)使得各種降糖藥尤其新型SGLT-2i、GLP-1RA 使用廣泛,它們不同的降糖機(jī)制可能會產(chǎn)生互補(bǔ)的協(xié)同效應(yīng),具有更好的臨床療效及安全性[8]。近年來大量的循證醫(yī)學(xué)研究提示,SGLT-2i 及GLP-1RA 具有顯著的降糖效果、良好的心腎獲益、控制體重及較低的低血糖發(fā)生風(fēng)險等優(yōu)點(diǎn),可能成為合并有多種代謝性疾病DKD 患者的優(yōu)先選擇[3-4]。

    SGLT-2i 是一類可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進(jìn)尿糖排泄而不刺激胰島素分泌的新型口服降糖藥,同時還具有減重、改善血脂、保護(hù)腎臟、減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險等多重作用[9]。GLP-1RA是一類可以激活GLP-1 受體并促進(jìn)其與胰腺β 細(xì)胞特異性受體結(jié)合,最終提高胰島素濃度、抑制胰高血糖素分泌、減少食物攝入和延緩胃排空的藥物,可以降糖、降壓、減重、改善脂肪性肝炎,具有明確的心血管獲益,對DKD 進(jìn)展可能有一定作用[10]。大型薈萃分析發(fā)現(xiàn),SGLT-2i 聯(lián)合GLP-1RA 治療可顯著降低2 型糖尿病患者FBG、2 h PG、HbA1c,SGLT-2i、GLP-1RA 單藥治療合并DKD 的2 型糖尿病患者,亦可取得良好的降糖療效[8,11],但針對兩者聯(lián)合治療DKD 的研究甚少。本研究以DKD 患者為對象,與單用達(dá)格列凈比較,達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療16 周后,兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c均能達(dá)標(biāo)(血糖控制達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn):FBG<7 mmol/L、2 h PG<10 mmol/L、HbA1c<7%、TIR>70%)。且 治療組2 h PG、HbA1c 較對照組治療后變化更明顯,提示兩組治療方案均能有效降糖,但達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽在降低餐后血糖及控制HbA1c 方面優(yōu)于單用達(dá)格列凈。降糖藥物療效評估不只僅限于FBG、2 h PG、HbA1c 的控制,還應(yīng)考慮血糖控制的平穩(wěn)達(dá)標(biāo),TIR 反映了血糖的變異程度,與糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)生存在相關(guān)性[12]。糖尿病控制及并發(fā)癥(DCCT)研究數(shù)據(jù)分析顯示,TIR 每下降10%,尿微量白蛋白的發(fā)生或進(jìn)展風(fēng)險增加40%[13]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)16 周治療后,兩組患者TIR 均能達(dá)標(biāo),但治療組TIR 較對照組治療后上升更明顯,提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽在血糖控制方面更加平穩(wěn)。

    大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,SGLT-2i 及GLP-1RA兩類藥物具有腎臟保護(hù)作用[14-16]。持續(xù)性的微量白蛋白尿是DKD 早期最主要的臨床特征,其水平高低與心血管疾病風(fēng)險、腎臟疾病進(jìn)展及死亡率密切相關(guān)[17]。EMPA-REG-RENAL 研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑對比,恩格列凈使患者從正常UACR 進(jìn)展為微量白蛋白尿和微量白蛋白尿進(jìn)展到大量白蛋白尿的比例更少(12.2% vs 22.2%、2.0% vs 11.4%),使較多的基線大量白蛋白尿患者改善為微量白蛋白尿(32.6%vs 8.6%)[14]。EMPA-REG-OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以降低腎病新發(fā)或惡化風(fēng)險達(dá)39%,降低血肌酐倍增風(fēng)險達(dá)44%[15];卡格列凈降低尿白蛋白進(jìn)展風(fēng)險27%,eGFR 降低40%,需要腎臟替代治療或腎臟原因死亡的復(fù)合事件風(fēng)險降低40%[18]。達(dá)格列凈可以降低UACR 級別,使UACR 值>1 800 mg/g的患者更少,提示達(dá)格列凈可以改善DKD 患者的UACR[6]。薈萃分析也顯示T2DM 合并CKD 患者使用SGLT-2i 與安慰劑對比具有更好的腎臟結(jié)局,相對危險度為0.68[11]。SGLT-2i 對腎臟的保護(hù)作用可能獨(dú)立于降糖作用,還可能與排鈉利尿降低血壓、防止葡萄糖進(jìn)入近端腎小管細(xì)胞,抑制糖毒性,減少氧化應(yīng)激從而減輕慢性低度炎癥反應(yīng)、阻斷近端小管對鈉的再攝取,鈉向黃斑傳遞增加從而收縮傳入小動脈降低腎小球內(nèi)壓相關(guān)[13]。張咪等[19]發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較,達(dá)格列凈可降低T2DM 早期腎病患者的尿微量白蛋白水平,并且這一作用可能獨(dú)立于FBG、血壓、血脂、血尿酸及體重的改善。LEADER 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)包括血肌酐倍增、大量蛋白尿、腎移植或透析風(fēng)險31%[16],其作用機(jī)制可能與排鈉降壓、減少氧化應(yīng)激和炎癥、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療可降低DKD 患者UACR、SUA 水平,較單用達(dá)格列凈下降更明顯,提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療降低尿白蛋白、尿酸水平,具有腎臟保護(hù)作用,且優(yōu)于單用達(dá)格列凈。遺憾的是本研究沒有檢測患者的血清炎癥因子及氧化應(yīng)激水平,未能進(jìn)一步探討其護(hù)腎作用是否與氧化應(yīng)激及炎癥因子相關(guān)。

    SGLT-2i、GLP-1RA 兩者協(xié)同除了降糖及腎臟獲益外,還具有減重、降壓、調(diào)脂、治療非酒精性脂肪性肝炎等多重獲益。國外臨床研究顯示,2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的患者使用利拉魯肽或SGLT-2i 治療后,其體重、BMI、血脂、ALT、AST、內(nèi)臟脂肪含量、肝組織炎癥及肝纖維化程度等明顯改善[20]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),恩格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療12 周可顯著降低2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的患者血清TG、LDL-C、AST、ALT及肝臟脂肪含量,具體機(jī)制尚不清楚[21]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、SBP、BMI 均較治療前下降,且治療組2 h PG、HbA1c、TC、TG、SBP、BMI 水平較對照組下降更明顯,以上結(jié)果提示與單用達(dá)格列凈相比,達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽可進(jìn)一步降低DKD 患者BMI、血脂、血壓等指標(biāo),并改善肝功能,對治療合并超重、肥胖、脂代謝異常、脂肪性肝炎、高血壓等代謝紊亂的DKD 患者可優(yōu)先選擇。

    在臨床工作中,除關(guān)注藥物的療效及獲益外,還應(yīng)關(guān)注藥物的安全性。SGLT-2i 主要有生殖器真菌感染、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、低血糖、骨折、截肢等不良反應(yīng)[22],GLP-1RA 主要有低血糖、胃腸道反應(yīng)、胰腺炎及甲狀腺癌等不良反應(yīng)[23]。本研究觀察達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)腹脹、納差、惡心等胃腸道反應(yīng)最常見,發(fā)生風(fēng)險高于對照組,但大部分均可耐受;低血糖風(fēng)險高于對照組,且無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生;酮癥酸中毒、尿路生殖道感染、注射部位皮疹發(fā)生率雖高于對照組,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療具有較高的安全性。

    綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療不僅可以平穩(wěn)顯著降糖,還具有減重、降壓、降脂、降低蛋白尿、改善肝功能等多重獲益,且部分作用優(yōu)于單用達(dá)格列凈,可全面干預(yù)DKD 患者多重危險因素,同時不良反應(yīng)少,安全性高,是合并超重或肥胖、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝炎等多種代謝性疾病DKD 患者藥物治療的優(yōu)先選擇,但是治療過程中仍應(yīng)警惕并密切監(jiān)測嚴(yán)重低血糖及胃腸道反應(yīng)等不良事件的發(fā)生。

    猜你喜歡
    達(dá)格利拉魯降糖
    達(dá)格列凈對肥胖2型糖尿病合并慢性心功能不全患者的影響
    利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對血糖水平的影響
    兩條狼崽
    達(dá)格列凈治療早期糖尿病腎病的療效及對血清MCP-1、IL-6水平的影響
    快樂降糖“穴”起來
    大葉欖仁葉化學(xué)成分及其降糖活性
    中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:38
    黃葵膠囊聯(lián)合利拉魯肽對早期糖尿病腎病患者的臨床療效
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:00
    HPLC法同時測定降糖甲片中9種成分
    中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:14
    降糖“益友”知多少
    利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病療效觀察
    一边摸一边做爽爽视频免费| 精品一区在线观看国产| 国产视频一区二区在线看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 在线观看免费高清a一片| 欧美精品一区二区大全| 精品人妻一区二区三区麻豆| 91老司机精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久免费观看电影| 欧美精品一区二区大全| 精品福利永久在线观看| 久久99精品国语久久久| 国产色视频综合| 最新的欧美精品一区二区| 交换朋友夫妻互换小说| 久久久亚洲精品成人影院| 男的添女的下面高潮视频| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品九九99| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 男人舔女人的私密视频| 成年av动漫网址| 97在线人人人人妻| 丰满饥渴人妻一区二区三| 999精品在线视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产片特级美女逼逼视频| av电影中文网址| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲欧洲国产日韩| 69精品国产乱码久久久| 国产黄色免费在线视频| 视频在线观看一区二区三区| 视频在线观看一区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品偷伦视频观看了| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品 国内视频| 女警被强在线播放| 尾随美女入室| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 性色av乱码一区二区三区2| 久久久国产欧美日韩av| 色播在线永久视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲av日韩在线播放| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产色视频综合| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲中文字幕日韩| 久久国产精品人妻蜜桃| 一区二区三区精品91| 精品国产一区二区三区四区第35| 99国产精品一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲国产最新在线播放| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美精品av麻豆av| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 黄片播放在线免费| 亚洲情色 制服丝袜| 久久综合国产亚洲精品| 在线观看国产h片| 久久影院123| 91老司机精品| 国产99久久九九免费精品| 啦啦啦视频在线资源免费观看| av国产精品久久久久影院| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产高清国产精品国产三级| 欧美国产精品一级二级三级| 激情五月婷婷亚洲| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品一区二区免费欧美 | 亚洲精品乱久久久久久| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 一区在线观看完整版| 少妇人妻久久综合中文| 精品久久蜜臀av无| 色综合欧美亚洲国产小说| 免费av中文字幕在线| 国产精品 欧美亚洲| 国产黄频视频在线观看| 亚洲天堂av无毛| 日本wwww免费看| 亚洲国产欧美在线一区| 青春草亚洲视频在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 91九色精品人成在线观看| 一本综合久久免费| 男女国产视频网站| 精品少妇久久久久久888优播| 一级毛片女人18水好多 | 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产欧美日韩一区二区三 | 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲av片天天在线观看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 久久国产精品影院| 男女午夜视频在线观看| 国产野战对白在线观看| 成人国产一区最新在线观看 | 只有这里有精品99| 国产成人91sexporn| 成人国语在线视频| 中国国产av一级| 色播在线永久视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 啦啦啦啦在线视频资源| 午夜影院在线不卡| 另类亚洲欧美激情| 国产成人精品在线电影| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲av国产av综合av卡| 精品熟女少妇八av免费久了| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 啦啦啦在线观看免费高清www| 人人澡人人妻人| 久久精品国产综合久久久| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美 日韩 精品 国产| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 波野结衣二区三区在线| 天天添夜夜摸| 在线看a的网站| 日本a在线网址| 国产熟女欧美一区二区| a级毛片在线看网站| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美国产精品一级二级三级| 国产在视频线精品| 亚洲欧美激情在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 在线观看一区二区三区激情| 尾随美女入室| 国产高清不卡午夜福利| 大香蕉久久网| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 精品国产乱码久久久久久小说| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 9热在线视频观看99| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产欧美日韩一区二区三 | 国产日韩欧美在线精品| 捣出白浆h1v1| 国产成人精品久久二区二区91| 后天国语完整版免费观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲第一青青草原| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 99九九在线精品视频| 一级黄色大片毛片| 中文字幕高清在线视频| 在线观看一区二区三区激情| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美日韩av久久| 久久国产精品影院| 国产熟女欧美一区二区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 一级毛片电影观看| 69精品国产乱码久久久| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲av美国av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 麻豆乱淫一区二区| 成年人午夜在线观看视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 满18在线观看网站| kizo精华| 乱人伦中国视频| 精品一区二区三卡| 天天添夜夜摸| 国产成人影院久久av| 国产成人免费观看mmmm| 777米奇影视久久| 黄片播放在线免费| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲第一av免费看| 久久久精品免费免费高清| 亚洲精品一二三| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 日日爽夜夜爽网站| 日本欧美国产在线视频| 999久久久国产精品视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产一区二区激情短视频 | 国产成人精品久久久久久| 国产精品偷伦视频观看了| 一边亲一边摸免费视频| 热re99久久国产66热| 婷婷成人精品国产| 久久久精品免费免费高清| 波野结衣二区三区在线| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 各种免费的搞黄视频| 丁香六月欧美| 超碰97精品在线观看| 成年动漫av网址| videosex国产| 久久99精品国语久久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲精品国产色婷婷电影| 一本大道久久a久久精品| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久精品人人爽人人爽视色| 香蕉丝袜av| 午夜av观看不卡| 搡老乐熟女国产| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 少妇的丰满在线观看| 国产三级黄色录像| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久久久久久国产电影| 一区二区三区激情视频| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产淫语在线视频| 热re99久久精品国产66热6| 在线 av 中文字幕| 91精品伊人久久大香线蕉| av国产精品久久久久影院| 看免费av毛片| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲精品国产色婷婷电影| 一级片'在线观看视频| e午夜精品久久久久久久| 国产成人av教育| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 十八禁人妻一区二区| 婷婷色麻豆天堂久久| 男女边摸边吃奶| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产成人av教育| 青草久久国产| 国产成人啪精品午夜网站| 我要看黄色一级片免费的| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品国产av在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲av男天堂| 亚洲av片天天在线观看| 婷婷成人精品国产| 亚洲成人国产一区在线观看 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久| av国产久精品久网站免费入址| 国产日韩欧美视频二区| 久久久国产欧美日韩av| 欧美人与善性xxx| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 多毛熟女@视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲精品一区蜜桃| 成人免费观看视频高清| 一区在线观看完整版| 国产成人av激情在线播放| 国产亚洲一区二区精品| 黄片小视频在线播放| 满18在线观看网站| 国产精品三级大全| 最近手机中文字幕大全| 国产在线一区二区三区精| 男女床上黄色一级片免费看| 母亲3免费完整高清在线观看| 99热网站在线观看| 9色porny在线观看| 老司机亚洲免费影院| 97在线人人人人妻| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲人成电影免费在线| 黄片播放在线免费| 美女国产高潮福利片在线看| 美女午夜性视频免费| 亚洲人成77777在线视频| 美女主播在线视频| 精品一区二区三区av网在线观看 | 丝瓜视频免费看黄片| 国产欧美日韩精品亚洲av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 丝袜喷水一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 午夜91福利影院| 蜜桃国产av成人99| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美久久黑人一区二区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 久久久欧美国产精品| 亚洲精品自拍成人| 国产视频首页在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 考比视频在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久精品aⅴ一区二区三区四区| av在线app专区| 亚洲国产精品国产精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久久久久国产电影| av在线app专区| 青春草视频在线免费观看| 国产主播在线观看一区二区 | 十八禁人妻一区二区| 免费高清在线观看视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 国产精品欧美亚洲77777| 下体分泌物呈黄色| 蜜桃在线观看..| 视频在线观看一区二区三区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 美女视频免费永久观看网站| 天天影视国产精品| 亚洲国产日韩一区二区| 又大又黄又爽视频免费| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美在线黄色| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲精品国产色婷婷电影| 一级a爱视频在线免费观看| 18禁国产床啪视频网站| 日本午夜av视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 老汉色∧v一级毛片| 视频区欧美日本亚洲| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲久久久国产精品| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲精品av麻豆狂野| 好男人电影高清在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 中文字幕亚洲精品专区| 免费高清在线观看日韩| 成人国语在线视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 免费在线观看完整版高清| 在线观看免费午夜福利视频| 丰满少妇做爰视频| 精品人妻在线不人妻| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 99九九在线精品视频| 男女免费视频国产| 成人影院久久| 亚洲av在线观看美女高潮| cao死你这个sao货| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 飞空精品影院首页| 久久中文字幕一级| 成年女人毛片免费观看观看9 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产又爽黄色视频| 欧美精品一区二区免费开放| 校园人妻丝袜中文字幕| av天堂在线播放| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| www.精华液| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 免费观看av网站的网址| 中文字幕最新亚洲高清| 国产亚洲一区二区精品| 啦啦啦 在线观看视频| 各种免费的搞黄视频| 一级a爱视频在线免费观看| 黄色视频不卡| 桃花免费在线播放| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | av有码第一页| 亚洲国产欧美在线一区| 精品福利观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99热网站在线观看| 一区二区三区激情视频| 丝袜美腿诱惑在线| 色视频在线一区二区三区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 黑丝袜美女国产一区| 国产一区二区三区av在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 日本色播在线视频| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲伊人色综图| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 午夜精品国产一区二区电影| 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久99热这里只频精品6学生| av线在线观看网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产一区二区 视频在线| 波多野结衣av一区二区av| 国产精品成人在线| 超碰成人久久| 国产欧美亚洲国产| 国产成人啪精品午夜网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 亚洲国产日韩一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 性高湖久久久久久久久免费观看| 2018国产大陆天天弄谢| 18禁观看日本| 亚洲一码二码三码区别大吗| 91老司机精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 日本av免费视频播放| 在线 av 中文字幕| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产精品欧美亚洲77777| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 欧美在线一区亚洲| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久精品免费免费高清| bbb黄色大片| 精品高清国产在线一区| 国产在线观看jvid| 亚洲av日韩在线播放| 成人三级做爰电影| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久精品成人免费网站| 一本大道久久a久久精品| 岛国毛片在线播放| 美女扒开内裤让男人捅视频| 91字幕亚洲| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久久久国产一级毛片高清牌| 又大又黄又爽视频免费| 高清欧美精品videossex| 在线天堂中文资源库| 国产精品三级大全| 婷婷成人精品国产| 在线看a的网站| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 夫妻午夜视频| 在线观看一区二区三区激情| 精品熟女少妇八av免费久了| 女性被躁到高潮视频| 国产男女超爽视频在线观看| 午夜免费鲁丝| 一区福利在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美日韩亚洲高清精品| 又大又爽又粗| 一本久久精品| 九草在线视频观看| 国产一区二区 视频在线| 午夜福利乱码中文字幕| 桃花免费在线播放| 成年av动漫网址| 一区在线观看完整版| 久久人人爽人人片av| 永久免费av网站大全| 亚洲国产最新在线播放| 黄色视频不卡| 中文字幕最新亚洲高清| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 自线自在国产av| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲精品第二区| 老司机影院成人| 亚洲国产日韩一区二区| 国产人伦9x9x在线观看| 国产淫语在线视频| 成人国产av品久久久| 亚洲国产精品999| 久久久精品94久久精品| 精品视频人人做人人爽| 极品人妻少妇av视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 大香蕉久久成人网| 日韩 亚洲 欧美在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜福利视频精品| 亚洲,欧美,日韩| 成人影院久久| 日韩精品免费视频一区二区三区| 色婷婷av一区二区三区视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产精品九九99| 日本av手机在线免费观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 午夜激情久久久久久久| 一个人免费看片子| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲国产成人一精品久久久| 超色免费av| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美国产精品va在线观看不卡| 成人亚洲欧美一区二区av| xxxhd国产人妻xxx| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产人伦9x9x在线观看| h视频一区二区三区| 精品欧美一区二区三区在线| 韩国精品一区二区三区| 操出白浆在线播放| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 水蜜桃什么品种好| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美精品一区二区大全| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产一区二区激情短视频 | 午夜免费鲁丝| 亚洲久久久国产精品| 91老司机精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久热在线av| 午夜福利,免费看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 欧美精品av麻豆av| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美国产精品一级二级三级| 欧美黑人精品巨大| 国产男女内射视频| 国产真人三级小视频在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产野战对白在线观看| 亚洲国产av影院在线观看| 国产在线一区二区三区精| 少妇人妻久久综合中文| www.自偷自拍.com| 一区二区av电影网| 丝瓜视频免费看黄片| 在线观看免费午夜福利视频| 999久久久国产精品视频| av福利片在线| av线在线观看网站| 99热网站在线观看| 搡老岳熟女国产| 日韩av免费高清视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 成人三级做爰电影| 精品一区二区三卡| www.熟女人妻精品国产| 午夜福利一区二区在线看| 搡老乐熟女国产| 深夜精品福利| 亚洲 欧美一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲国产日韩一区二区| 色播在线永久视频| 成在线人永久免费视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 天堂中文最新版在线下载| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产精品 国内视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产黄频视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 男人操女人黄网站| 成人国产一区最新在线观看 | 嫩草影视91久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产在线一区二区三区精| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 国产精品三级大全| 亚洲第一青青草原| 高清不卡的av网站| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲熟女毛片儿| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲专区中文字幕在线| 桃花免费在线播放| 久久狼人影院| www.熟女人妻精品国产| 一二三四社区在线视频社区8| 国产1区2区3区精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 女性被躁到高潮视频| 麻豆av在线久日| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日本av免费视频播放| 好男人电影高清在线观看| 中文字幕色久视频| 国产av一区二区精品久久| 午夜免费鲁丝| 国产av精品麻豆| 精品福利观看| 免费观看a级毛片全部| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 欧美精品啪啪一区二区三区 | 亚洲av美国av| 99国产精品99久久久久| 日本a在线网址| 亚洲三区欧美一区|