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    帕博西尼關鍵側鏈中間體的合成研究

    2022-12-09 09:58:06李新志孔祥雨崔新強段崇剛劉文濤
    食品與藥品 2022年6期
    關鍵詞:哌嗪丁酯羧酸

    張 彬,李新志,孔祥雨,崔新強,楊 利,段崇剛,劉文濤

    (山東省藥學科學院 山東省化學藥物重點實驗室,山東 濟南 250101)

    帕博西尼(palbociclib)的化學名為6-乙?;?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮,其結構見圖1。

    圖1 帕博西尼結構

    乳腺癌是一種發(fā)病率很高的惡性腫瘤疾病,在女性惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第一,嚴重威脅女性健康[1]。近年國內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率呈不斷增加趨勢,新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的12.2 %和9.6 %[2],國際癌癥研究機構預計,到2030年中國女性乳腺癌患者將達24萬,發(fā)病率將比2008年增長31.15 %[3]。帕博西尼是一種口服的細胞周期蛋白依賴性激酶(DCK4/CDK6)小分子抑制劑,由美國輝瑞公司研發(fā),于2015年2月獲FDA批準上市。該藥被批準與來曲唑聯(lián)合使用,用于治療女性絕經(jīng)后雌激素受體陽性(ER+)及人體表皮生長因子受體陰性(HER2-)的晚期乳腺癌[4-5],較來曲唑可使乳腺癌無進展生存期延長一倍。對于帕博西尼的合成工藝研究得到了廣大化學工作者的關注。

    目前國內(nèi)外對帕博西尼的合成已有諸多文獻報道,根據(jù)原料的不同,帕博西尼主要有5條合成路線[6-12],每一條合成帕博西尼的路線中都要用到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯,其結構見圖2??梢娫摶衔锸呛铣膳敛┪髂岬年P鍵中間體,因此研究4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的生產(chǎn)成本低、收率髙且適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝,對合成帕博西尼有重大意義和經(jīng)濟價值。

    圖2 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯結構

    結合以往文獻,4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯主要有以下合成路線:(1)路線一:文獻[9]采用2-硝基-5-溴吡啶與N-Boc-哌嗪在LiCl、三乙胺、二甲基亞砜(DMSO)反應條件下發(fā)生偶聯(lián)反應生成4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,之后經(jīng)過鈀炭催化加氫還原硝基得到目標產(chǎn)物4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。該路線用到DMSO,沸點高不易處理,且成本高,還原用到鈀炭,價格昂貴,不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)路線二:文獻[13-14]采用2-硝基-5-溴吡啶與哌嗪反應得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪,之后與Boc2O反應對哌嗪環(huán)上的氨基進行保護,最后經(jīng)鈀炭催化加氫還原硝基得到目標產(chǎn)物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。該路線哌嗪兩端的氨基都易于發(fā)生偶聯(lián)反應,生成副產(chǎn)物,導致整個工藝路線收率低下,若哌嗪嚴重過量又會導致原料的浪費,且哌嗪不易除去,還原用到鈀炭,成本太高。(3)路線三:文獻[15]以2-氨基吡啶為原料,經(jīng)溴素溴代得到2-氨基-5-溴吡啶,之后采用濃硫酸-H2O2體系將氨基氧化為硝基,得到2-硝基-5-溴吡啶,然后與N-Boc-哌嗪發(fā)生偶聯(lián)反應得到4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,之后經(jīng)鈀炭催化加氫還原硝基得到目標產(chǎn)物4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。該路線以路線一為基礎,通過合成2-硝基-5-溴吡啶降低成本,但其使用的溴素不易運輸,使用時比較危險,對人體傷害極大,偶聯(lián)反應用到N, N’-二甲基甲酰胺(DMF),同樣因沸點高難處理,易產(chǎn)生含氮廢水,鈀炭成本高。

    本文在路線三的基礎上對4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工藝進行了改進,避免了使用苛刻條件,降低了成本,提高了安全性,易于操作,更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖3。

    圖3 4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成路線

    1 儀器與試劑

    1.1 儀器

    Inova-400超導核磁共振波譜儀(美國Varian,內(nèi)標TMS);Agilent 1260高效液相色譜儀(美國Agilent);LCQ型質(zhì)譜儀(美國Finnigan);電子分析天平(瑞士Mettler Toledo)。

    1.2 試劑

    2-氨基吡啶(濰坊市前進精細化工有限公司,純度:99 %);N-溴代丁二酰亞胺(NBS,天津光復精細化工研究所,分析純);N-Boc-哌嗪(濰坊市前進精細化工有限公司,純度:99 %);三乙胺(國藥集團化學試劑有限公司,分析純);鈀炭(陜西瑞科新材料股份有限公司,鈀含量:10 %);甲酸銨(山東西亞,分析純);其他試劑均為分析純。

    2 合成步驟

    2.1 2-氨基-5-溴吡啶的合成

    向2 L三口反應瓶中加入氯仿(1 L),2-氨基吡啶(100 g,1.06 mol),冰乙酸(6.38 g,0.1 mol),降溫至5 ℃以下,緩慢分批加入NBS(227 g,1.27 mol),之后升溫至室溫,反應3 h,HPLC監(jiān)控至反應完全(2-氨基吡啶<1 %),加入飽和碳酸氫鈉水溶液500 ml,攪拌0.5 h,萃取分液,保留有機相。分別加水500 ml,飽和食鹽水300 ml,萃取分液,無水硫酸鈉干燥,有機相蒸餾至剩余少量溶劑,降溫至0 ℃以下,攪拌5 h,過濾得到白色固體165 g,收率90 %,純度98.5 %。

    2.2 2-硝基-5-溴吡啶的合成

    在冰水浴中將H2O2(108 g,1 mol)溶于濃硫酸300 ml,向2 L三口反應瓶中加入濃硫酸(700 ml),2-氨基-5-溴吡啶(163 g,0.95 mol),降溫至0 ℃,緩慢滴加H2O2與濃硫酸的混合溶液,滴加完畢,升溫至45 ℃,反應24 h,HPLC監(jiān)控至反應完全(2-氨基-5-溴吡啶<1 %),將反應體系緩慢倒入冰水中,析出固體,攪拌1 h,過濾得到粗品,加至異丙醇600 ml中,升溫溶解后,降溫至0 ℃,攪拌析晶3 h,過濾,干燥得2-硝基-5-溴吡啶147 g,收率77 %,純度98.7 %。

    2.3 4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

    將異丙醇1 L加入2 L三口反應瓶中,依次加入2-硝基-5-溴吡啶(145 g,0.73 mol),N-Boc-哌嗪(204.7 g,1.1 mol),四丁基溴化銨(23.5 g,0.07 mol),最后加入三乙胺(111.1 g,1.1 mol),升溫至回流,保溫反應5 h,HPLC監(jiān)控至反應完全(2-硝基-5-溴吡啶<1 %),將反應液降溫至50 ℃,抽真空減壓蒸除溶劑,異丙醇回收套用,向蒸餾剩余物中加入水500 ml,乙酸乙酯700 ml×2萃取兩次,合并有機相,加飽和食鹽水500 ml洗滌,無水硫酸鈉干燥,所得母液蒸餾至少量液體后,降溫至0 ℃析晶,抽濾得黃色固體194.7 g,收率87 %,純度98.5 %。

    2.4 4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

    將甲醇1.6 L加入3 L三口反應瓶中,加入4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(193 g,0.63 mol),通氮氣保護,加入鈀炭10 g,甲酸銨(158 g,2.5 mol),室溫反應12 h,HPLC監(jiān)控至反應完全(4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯<1 %),過濾,鈀炭回收套用,母液中加入活性炭20 g,攪拌0.5 h,過濾,濾液減壓蒸干,加入乙酸乙酯1 L,水500 ml×2萃取分液,有機相加入300 ml飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,母液蒸餾至黏稠狀,降溫攪拌析晶5 h,過濾,冷乙酸乙酯淋洗,干燥得到黃色固體4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯162 g,收率93 %,純度99.3 %。ESI-MS實測值(計算值):277.4(278.36)[MH]_。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.62(dd,J=2.9,1H), 7.17(dd,J=8.83, 1H),6.40(dd,J=8.85,1H),5.45(s,2H),3.44(m,4H),2.86(m,4H),1.41(s,9H)。

    3 結果與討論

    (1)文獻[15]采用溴素作為溴代試劑,溴素會揮發(fā)出有毒的紅色溴蒸氣,運輸儲存及使用都極為不方便,同時生成的溴化氫會與吡啶成鹽,后處理復雜,且副產(chǎn)物較多。本文選擇NBS作為溴代試劑,因其具有選擇性高,副產(chǎn)物少,使用方便等特點,可緩慢、均勻地釋放溴,反應易于控制,更易于工業(yè)化生產(chǎn)。

    (2)第二步反應的氧化過程選擇了文獻方法,后處理過程中選擇異丙醇作為析晶溶劑,使收率提高了10 %。

    (3)本文第三步采用異丙醇,取代前文獻用到的DMSO、DMF等,因DMSO,DMF沸點高,后處理麻煩,而采用異丙醇后處理簡單,與四丁基溴化銨的組合保證了收率。

    (4)第四步反應的硝基還原反應,本文使用鈀炭甲酸銨的組合,避免使用氫氣,從而避免使用高壓設備,提高了生產(chǎn)安全性。

    本文對帕博西尼關鍵側鏈中間體進行了合成工藝改進,改進后的工藝提高了收率,降低了成本,易于操作,避免了使用苛刻條件,提高了生產(chǎn)安全性,更易于工業(yè)化生產(chǎn)。

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