循證建立PD-1抑制劑用于食管癌的藥物治療路徑

占美，鄭寒蕊，盧靜

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)保辦公室，成都 610041)

我國(guó)是食管癌高發(fā)地區(qū)，全球超過(guò)一半的新發(fā)食管癌病例在中國(guó)[1-2]。食管癌的病理類型在不同地區(qū)存在差異，中國(guó)的食管癌中有90%為鱗狀細(xì)胞癌，而西方國(guó)家以腺癌為主[3-4]。食管鱗狀細(xì)胞癌和腺癌的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、腫瘤生物學(xué)和預(yù)后不同[5]。食管癌的風(fēng)險(xiǎn)因素主要為膳食營(yíng)養(yǎng)、飲水、飲食習(xí)慣、食物霉菌污染及腫瘤家族史等，我國(guó)超60%的食管癌患者分布在農(nóng)村，因此食管癌常被稱為“窮癌”[2]。食管癌的治療在過(guò)去幾十年停滯不前，但至今全球無(wú)針對(duì)食管鱗癌的靶向藥物。程序性死亡受體(programmed death-1，PD-1)抑制劑的上市改變了食管癌的治療格局，已經(jīng)被權(quán)威指南推薦用于食管癌的治療。但新型抗腫瘤藥物價(jià)格高昂，自費(fèi)比例高，其經(jīng)濟(jì)毒性(financial toxicity )將直接導(dǎo)致藥品使用受限，甚至影響患者的預(yù)后[3-5]。我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡，農(nóng)村患者難以負(fù)擔(dān)高昂的藥費(fèi)。近年來(lái)，國(guó)家采取帶量采購(gòu)，國(guó)家醫(yī)保藥品談判(下稱國(guó)談)等一系列措施，大幅降低抗腫瘤藥物價(jià)格，極大減輕了腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。通過(guò)國(guó)談進(jìn)入醫(yī)保目錄的PD-1抑制劑(信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗)的價(jià)格遠(yuǎn)低于進(jìn)口的PD-1抑制劑(帕博利珠單抗、納武利尤單抗)。目前國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑暫未在歐美上市，故美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)制定的食管癌指南均未推薦我國(guó)生產(chǎn)的PD-1抑制劑。

集中上市的PD-1抑制劑給臨床合理用藥帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)，現(xiàn)有PD-1抑制劑價(jià)格差異大，雖然作用機(jī)制相同，但獲批的適應(yīng)證存在差異，超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍。因?yàn)槲覈?guó)是食管癌高發(fā)地區(qū)，目前已對(duì)所有上市的PD-1抑制劑開(kāi)展了針對(duì)食管癌的臨床研究，但目前無(wú)PD-1抑制劑頭對(duì)頭比較的臨床研究，如何綜合評(píng)價(jià)藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為食管癌推薦合適的PD-1抑制劑是亟需解決的問(wèn)題。我國(guó)醫(yī)療資源分布不均衡，醫(yī)患資源不匹配，過(guò)度醫(yī)療與資源短缺現(xiàn)象并存。鑒于此，我國(guó)在政策環(huán)境、醫(yī)療體系和支付方式等方面對(duì)價(jià)值醫(yī)療進(jìn)行了積極探索，期望以更少的醫(yī)療成本獲得更大的醫(yī)療價(jià)值。目前用于抗腫瘤藥物的價(jià)值評(píng)價(jià)工具有：ASCO價(jià)值框架、ESMO臨床效益量表、ICER價(jià)值評(píng)估框架、NCCN證據(jù)模塊[6]。2017年Value in Health的研究比較了這4種價(jià)值評(píng)價(jià)工具的有效性和可靠性，研究結(jié)果顯示：4種評(píng)價(jià)工具都可以有效評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的價(jià)值，ASCO價(jià)值框架的Kendall-W協(xié)調(diào)系數(shù)最高，其評(píng)價(jià)者之間的一致性最好[7]。本研究基于藥品價(jià)值評(píng)價(jià)、權(quán)威指南推薦、成本-效果/效用分析結(jié)果形成PD-1抑制劑治療食管癌的藥學(xué)路徑。

1 資料與方法

1.1證據(jù)來(lái)源 藥學(xué)檢索網(wǎng)站：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)，NCCN，ASCO，ESMO，收集權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織最新發(fā)布的食管癌指南。收集可以用于食管癌的PD-1抑制劑及其藥品說(shuō)明書(shū)。檢索：PubMed，Ovid (Cochrane Database of Systematic Reviews and Cochrane Central Register of Controlled Trials)，中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)收集PD-1抑制劑用于食管癌的臨床研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：2020年前發(fā)布的指南；已被更新版替代的指南。

1.2價(jià)值評(píng)價(jià) 價(jià)值評(píng)價(jià)工具：因?yàn)锳SCO價(jià)值框架的評(píng)價(jià)者之間的一致性優(yōu)于ESMO 臨床效益量表、ICER價(jià)值評(píng)估框架、NCCN 證據(jù)模塊[7]。因此本研究選擇ASCO價(jià)值評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)PD-1抑制劑用于食管癌的價(jià)值。2016年ASCO更新的價(jià)值評(píng)價(jià)框架有兩個(gè)框架，分別用于可手術(shù)治療的腫瘤(輔助和新輔助治療)和晚期腫瘤[8]。根據(jù)PD-1抑制劑適應(yīng)證的不同，選擇對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)工具。

價(jià)值評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)來(lái)源：指南基于證據(jù)進(jìn)行推薦，但證據(jù)質(zhì)量存在明顯差異時(shí)，選擇證據(jù)級(jí)別高，推薦強(qiáng)度強(qiáng)的方案作為優(yōu)選方案。當(dāng)均為高質(zhì)量證據(jù)(Ⅲ期臨床試驗(yàn))，且患者人群具有相似性時(shí)，利用ASCO價(jià)值框架對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行價(jià)值評(píng)價(jià)。

1.3藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 因?yàn)锳SCO價(jià)值評(píng)價(jià)工具雖然將成本作為考慮因素之一，但并沒(méi)有將成本與得分相關(guān)聯(lián)。2021年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南(2021年版試行)》(國(guó)衛(wèi)辦藥政發(fā)〔2021〕16號(hào))，藥品決策優(yōu)選成本-效用分析作為依據(jù)。

2 研究結(jié)果

2.1指南推薦 截至2022年3月31日，NCCN、CSCO、ASCO、ESMO最新指南分別為《Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers Version 2.2022》，《2021 CSCO食管癌診療指南》，《Immunotherapy in Patients With Locally Advanced Esophageal Carcinoma：ASCO Treatment of Locally Advanced Esophageal Carcinoma Guideline Rapid Recommendation Update》[9]，《Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic oesophageal cancer：a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO，KSMO，MOS，SSO and TOS》[10]。ESMO最新指南是2019年制訂的，PD-1抑制劑用于食管癌近兩年快速發(fā)展，多個(gè)臨床研究均發(fā)表于2019年之后，ASCO指南只針對(duì)局部晚期食管癌，PD-1抑制劑主要用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌[11-14]?？紤]到指南的時(shí)效性和適用范圍，本研究?jī)H總結(jié)CSCO和NCCN指南中PD-1抑制劑的推薦情況。目前指南推薦可用于食管癌的PD-1抑制劑包括：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗。對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌二線治療，CSCO指南基于高質(zhì)量Ⅲ期臨床試驗(yàn)推薦帕博利珠單抗[14]、納武利尤單抗[15]和卡瑞利珠單抗[13]，證據(jù)級(jí)別都是最高的(1A類證據(jù))。但因卡瑞利珠單抗尚未在美國(guó)上市，故NCCN指南未推薦卡瑞利珠單抗，帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于晚期食管鱗癌二線治療都是1類證據(jù)。帕博利珠單抗二線治療時(shí)，要求程序性死亡配體1(programmed death ligand-1，PD-L1) 聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)(combined positive score，CPS)≥10，卡瑞利珠單抗和納武利尤單位未要求PD-L1表達(dá)水平。CSCO指南和NCCN指南對(duì)于晚期食管癌的一線治療推薦差異較大，CSCO指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗只能分別用于PD-L1 CPS≥10和CPS≥5的食管癌患者一線治療，而NCCN指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗時(shí)未限制PD-L1 的表達(dá)水平，根據(jù)PD-L1 CPS是否大于10或者5，證據(jù)等級(jí)不一樣，見(jiàn)表1。

表1 CSCO和NCCN推薦使用的PD-1抑制劑匯總 Tab.1 Summary of PD-1 inhibitors recommended by CSCO and NCCN

2.2價(jià)值評(píng)價(jià)結(jié)果 指南僅推薦納武利尤單抗可以用于術(shù)后輔助治療，不需要進(jìn)行價(jià)值比較。PD-1抑制劑用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌一線治療時(shí)，指南推薦納武利尤單抗用于食管腺癌，卡瑞利珠單抗用于食管鱗癌，帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS ≥10的食管癌。CheckMate -649(納武利尤單抗)的納入的適應(yīng)證是胃、胃食管交界處或食管腺癌[16]，ESCORT-1st(卡瑞利珠單抗)的納入的適應(yīng)證是食管鱗狀細(xì)胞癌[17]；KEYNOTE-590(帕博利珠單抗)納入的適應(yīng)證是包括食管腺癌、鱗狀細(xì)胞癌或Siewert 1型胃食管交界[11]。因?yàn)橹改显谕扑]PD-1抑制劑用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌一線治療時(shí)，人群不一致，所基于的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)差異較大，故暫不對(duì)PD-1抑制劑用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌的一線治療方案進(jìn)行價(jià)值比較。

二線治療選擇KEYNOTE-181(帕博利珠單抗)[14，18]、ATTRACTION-3(納武利尤單抗)[15]、ESCORT(卡瑞利珠單抗)[13]進(jìn)行價(jià)值評(píng)價(jià)比較。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT均比較了PD-1抑制劑和化療對(duì)患者的生活質(zhì)量的影響。因納武利尤單抗組、卡瑞利珠單抗組二線治療食管癌患者的生活質(zhì)量降低的風(fēng)險(xiǎn)低于化療組，故在確定方案的額外獲益時(shí)，因所評(píng)估方案報(bào)道的生命質(zhì)量改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故得10分。KEYNOTE-181的生活質(zhì)量研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗組和化療組的生活質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故帕博利珠單抗組的額外獲益不得分[18]。CSCO指南只推薦了帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者的二線治療，NMPA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于食管鱗癌二線治時(shí)，要求PD-L1 CPS≥10。但KEYNOTE-181只根據(jù)不同的亞組報(bào)道療效指標(biāo)，報(bào)道不良反應(yīng)時(shí)未進(jìn)行亞組分析，故在確定方案的臨床獲益時(shí)，可以根據(jù)不同的亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)分，但在確定方案的毒性評(píng)分時(shí)，只能根據(jù)全部人群的不良反應(yīng)差異進(jìn)行評(píng)分。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT均報(bào)道了死亡風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)，故在確定方案的臨床獲益，得分=(1-死亡HR值)×100。價(jià)值評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 PD-1抑制劑的價(jià)值評(píng)價(jià) Tab.2 Evaluation results of PD-1 inhibitors' value

2.3藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 PD-1抑制劑治療食管癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要是基于高質(zhì)量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，構(gòu)建分區(qū)生存模型或者M(jìn)arkov模型進(jìn)行成本-效用分析。意愿支付閾值(willingness to pay threshold，WTP)一般設(shè)為1～3倍國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)?？ㄈ鹄閱慰菇?jīng)過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判，價(jià)格從19 800元降到每200 mg為2928元，并且進(jìn)入醫(yī)保目錄，當(dāng)卡瑞利珠單抗用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌的二線治療，醫(yī)?？蓤?bào)銷?？ㄈ鹄閱慰故悄壳坝糜谑彻馨┑奈ㄒ会t(yī)保可以報(bào)銷的PD-1抑制劑，并且價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于帕博利珠單抗(每100 mg為17 918元)、納武利尤單抗(每100 mg為9250元)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示帕博利珠單抗用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌患者的二線治療不具有經(jīng)濟(jì)性，ZHAN[19]基于KEYNOTE-181試驗(yàn)建立Markov模型，估算不同亞組(全人群，PD-L1 CPS ≥ 10，食管鱗狀細(xì)胞癌)經(jīng)帕博利珠單抗和化療治療中國(guó)食管癌患者的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年 (Quality-adjusted life-years，QALY) ，計(jì)算增量成本效用比(incremental cost-utility ratio，ICUR)，任一亞組的ICUR值均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于3倍中國(guó)年人均GDP。，ZHANG[20]基于ATTRACTION-3試驗(yàn)建立Markov模型從中國(guó)社會(huì)角度計(jì)算納武利尤單抗對(duì)比化療二線治療食管癌的ICUR，ICUR值為$136 709.35/QALY，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于3倍中國(guó)年人均GDP，因此納武利尤單抗二線治療晚期食管癌，不具有成本-效果性?？ㄈ鹄閱慰苟€治療晚期食管鱗癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)量最多，4個(gè)研究均是成本-效用分析，從中國(guó)角度估算卡瑞利珠單抗對(duì)比化療二線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的成本和效用值(QALY)，通過(guò)增量分析得ICUR值[21-24]。只有YANG[22]研究結(jié)果顯示：卡瑞利珠單抗對(duì)比化療治療晚期食管癌不具有經(jīng)濟(jì)性，ICUR值為$86 745/QALY。但該研究在計(jì)算成本時(shí)，卡瑞利珠單抗的價(jià)格是US$2802/200 mg，是卡瑞利珠單抗降價(jià)前的價(jià)格，目前卡瑞利珠單抗已經(jīng)降價(jià)超80%，故該藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究已不適用于現(xiàn)在的中國(guó)的食管癌患者。石豐豪[21]、LIN[]23，CAI[24]等采用分區(qū)生存模型進(jìn)行成本效用分析，ICUR均低于中國(guó)3倍人均GDP。 因此，在晚期食管癌二線治療，綜合考慮藥物的療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性優(yōu)選卡瑞利珠單抗。

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，指南和臨床試驗(yàn)，納武利尤單抗一線治療轉(zhuǎn)移性或者晚期食管癌時(shí)，要求病理類型為腺癌。在中國(guó)，約90%的食管癌患者為鱗狀細(xì)胞癌[25-26]。因此對(duì)于我們大多數(shù)食管癌患者，一線治療時(shí)只能選擇帕博利珠單抗或者卡瑞利珠單抗。帕博利珠單抗用于晚期食管癌一線治療時(shí)，要求PD-L1 CPS ≥10，KEYNOTE-590研究結(jié)果顯示：帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單用化療一線治療PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌的OS分別為13.9個(gè)月和8.8個(gè)月[HR 0.57，95%CI(0.43～0.75)][11]?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療與單用化療治療食管鱗癌的OS分別為15.3個(gè)月和12.0個(gè)月[HR 0.70，95%CI(0.56～0.88)]。ZHANG基于ESCORT-1st試驗(yàn)，采用markov模型計(jì)算卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單用化療一線治療食管癌的ICUR，雖然卡瑞利珠單抗已經(jīng)降價(jià)，但I(xiàn)CUR仍高達(dá)$46 671.10/QALY，高于中國(guó)3倍人均GDP。目前暫無(wú)帕博利珠單抗治療食管癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，帕博利珠單抗的價(jià)格遠(yuǎn)高于卡瑞利珠單抗，且很多帕博利珠單抗用于中國(guó)腫瘤患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均顯示其不具有經(jīng)濟(jì)性[27-28]，在選擇帕博利珠單抗用于食管癌一線治療時(shí)，一定要評(píng)估其經(jīng)濟(jì)毒性。目前，NMPA只批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于食管癌一線治療，但卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期食管癌一線治療的適應(yīng)證的上市申請(qǐng)(受理號(hào)：CXSS2100031/2)已經(jīng)進(jìn)入在審批階段。因卡瑞利珠單抗用于食管癌一線治療屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，故醫(yī)保不報(bào)銷。CSCO指南在推薦PD-1抑制劑在用于晚期食管癌一線治療時(shí)是二級(jí)推薦。因此在選擇PD-1抑制劑用于晚期食管癌一線治療時(shí)，應(yīng)評(píng)估經(jīng)濟(jì)毒性風(fēng)險(xiǎn)，超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)要征得患者明確知情同意。

雖然CSCO、NCCN指南均推薦納武利尤單抗可用于食管癌的術(shù)后輔助治療，且證據(jù)級(jí)別較高。但CSCO指南是Ⅱ級(jí)推薦。CheckMate 577是比較納武利尤單抗和安慰藥作為輔助治療用于經(jīng)新輔助同步放化療和手術(shù)切除的食管癌及胃食管連接部癌患者的III期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)納入的食管癌以腺癌為主，腺癌占71%，雖然該研究顯示食管鱗癌的患者獲益大于腺癌，但鱗癌患者比例較低[12]?？紤]到該研究的對(duì)照是安慰藥，鱗癌患者比例較低，且目前納武利尤單抗用于食管癌術(shù)后輔助屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，故選擇納武利尤單抗用于食管癌術(shù)后輔助時(shí)，要充分考慮患者的經(jīng)濟(jì)狀況，藥品的可負(fù)擔(dān)性，并征得患者明確知情同意。

3 討論

價(jià)值醫(yī)療是全球醫(yī)改的方向。臨床路徑是規(guī)范臨床診療行為、保障醫(yī)療質(zhì)量與安全的重要手段。藥物是治療晚期腫瘤的重要手段，讓藥品使用回歸臨床價(jià)值是保證臨床路徑踐行價(jià)值醫(yī)療的必要保障。PD-1抑制劑等新型抗腫瘤藥物的相繼上市，一方面改善了腫瘤患者的生存，同時(shí)高昂的價(jià)格給醫(yī)保、患者帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尤其是我國(guó)食管癌主要分布在經(jīng)濟(jì)落后的農(nóng)村地區(qū)，在制定食管癌的臨床路徑時(shí)，要充分考慮藥物的經(jīng)濟(jì)性。本研究探索從藥品評(píng)價(jià)最重要的三個(gè)維度(安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性)對(duì)作用機(jī)制相同的藥品(PD-1抑制劑)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而得出最優(yōu)藥品選擇。對(duì)于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌的二線治療，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT的對(duì)照組均為單藥化療，且化療藥均為紫杉烷類或伊利替康。利用ASCO價(jià)值評(píng)價(jià)方案對(duì)3個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分最高的是卡瑞利珠單抗。因?yàn)槟壳翱ㄈ鹄閱慰箚未沃委煶杀具h(yuǎn)低于帕博利珠單抗和納武利尤單抗，卡瑞利珠單抗也是唯一被證實(shí)用于晚期食管癌二線治療有經(jīng)濟(jì)性的治療方案，故推薦卡瑞利珠單抗是二線治療食管癌的優(yōu)選方案。當(dāng)PD-1抑制劑用于轉(zhuǎn)移性或晚期食管癌時(shí)，2021年CSCO食管癌診療指南是二級(jí)推薦，一級(jí)推薦是單用化療。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究也顯示即使是目前最便宜的PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗)用于轉(zhuǎn)移性或者晚期食管癌一線治療沒(méi)有經(jīng)濟(jì)性。且卡瑞利珠單抗尚未獲批用于轉(zhuǎn)移性或者晚期食管癌一線治療。故選擇PD-1抑制劑用于轉(zhuǎn)移性或者晚期食管癌一線治療應(yīng)充分考慮藥品的可負(fù)擔(dān)性、治療意愿。因卡瑞利珠單抗用于食管癌一線治療屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，醫(yī)保不報(bào)銷，超說(shuō)明書(shū)用藥還需征得患者的知情同意。目前，指南只推薦了納武利尤單抗可以用于食管癌的輔助治療，用藥前必須評(píng)估患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，并征得患者明確的知情同意才可使用。

因PD-1抑制劑上市時(shí)間短，目前高質(zhì)量證據(jù)以大型全球、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)為主。因?yàn)閲?yán)苛的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，RCT的外推性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。CheckMate 577納入的亞裔人群比例<15%，因此該試驗(yàn)的研究結(jié)果尚需在中國(guó)人群中驗(yàn)證。目前無(wú)PD-1抑制劑的頭對(duì)頭比較結(jié)果。本研究的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)源于RCT，PD-1抑制劑半衰期長(zhǎng)，用藥1年后仍可能出現(xiàn)不良反應(yīng)[29]，故RCT在收集藥品安全性方面存在缺陷，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，納入人群基礎(chǔ)狀態(tài)好等因素，均可導(dǎo)致低估試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)。因此，亟需在中國(guó)人群中開(kāi)展真實(shí)世界研究，驗(yàn)證PD-1抑制劑治療中國(guó)食管癌患者的臨床結(jié)果。本研究所得結(jié)論也需真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。