鹽酸舍曲林致兒童反復暈厥1例*

趙淑娟，李曉宇，2，李芬，3，馬培志

(1.河南省人民醫(yī)院藥學部，鄭州 450000；2.河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院藥學部，新鄉(xiāng) 453000；3.河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院藥學部，新鄉(xiāng) 453000)

1 病例資料

患兒，女，12歲，身高158 cm，體質(zhì)量47 kg。因“右側(cè)肚臍以下感覺障礙14 d”于2021年12月8日收入河南省人民醫(yī)院，入院后完善相關檢查，行四肢肌電圖示：右下肢反射傳導輕度異常，雙下肢病理征陰性，查心電圖、頸椎、胸椎磁共振成像(MRI)等均未見異常，考慮右側(cè)肚臍感覺障礙與情緒相關，遂行心理測評，患者2021年12月14日的《癔癥量表》測評結(jié)果示“明顯癔癥狀態(tài)”，診斷為“分離轉(zhuǎn)換性障礙”，給予鹽酸舍曲林片(輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10980141；規(guī)格：50 mg；批號：ED5920)50 mg，qn，po，2 d后患者出院，囑院外繼續(xù)服用鹽酸舍曲林片。

院外規(guī)律用藥約6 d后，患兒早餐時出現(xiàn)暈厥，暈厥前感覺心悸、惡心，但無嘔吐，無口吐白沫，無肢體強直、四肢抽搐和發(fā)熱等癥狀，暈厥后沉睡，呼之不應，意識喪失，家屬將其扶至床上平躺，癥狀持續(xù)約2 h后，患兒自行蘇醒，醒后未訴不適，未予處理。第2天早餐時，患兒再次出現(xiàn)暈厥，癥狀同前，此期間患兒仍在規(guī)律服用鹽酸舍曲林片，急診送至當?shù)蒯t(yī)院，行頭顱MRI提示“雙側(cè)上頜竇、篩竇炎”，患兒約2 h后自行蘇醒，醒后神志清，未予特殊治療；第3天患者在同一時間再次出現(xiàn)暈厥，暈厥癥狀同前，建議轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

為求進一步治療，門診以“間斷暈厥3 d，共3次”再次轉(zhuǎn)入我院，否認家族遺傳史和類似病史，否認食物和藥物過敏史。入院體檢：體溫36.8 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓107/83 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，神志清，咽部黏膜充血，右側(cè)肢體感覺異常，心肺聽診可，腹部、神經(jīng)系統(tǒng)體檢無陽性體征。結(jié)合患兒用藥和發(fā)病時間，本次入院前一直規(guī)律服用舍曲林片，不除外舍曲林引起暈厥的可能，醫(yī)師停用鹽酸舍曲林片?？紤]患兒年齡小，病情變化快，目前一般情況可，且已停用可疑藥物，相關實驗室檢查待回，入院當天暫未用藥。入院實驗室檢查提示：血/尿常規(guī)、肝/腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)、心肌酶、風濕三項、免疫學抗核抗體(ANA)、可提取的核抗原(ENA)均未見異常；心電圖提示：竇性心律；腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)未見異常；腦電圖、肌電圖未見異常；顱腦MRI平掃+增強未見明顯異常；腦MRA示左側(cè)后交通動脈開放；腦MRV示左側(cè)橫竇及乙狀竇略纖細?；谏鲜錾陀跋駥W相關檢查，基本可排除疾病導致暈厥的可能，暈厥原因考慮與舍曲林相關。入院后第2天早上，患兒再次出現(xiàn)暈厥，癥狀較前減輕，呼之有反應，聽診心音低，律齊，床旁心電圖示竇性心律，醫(yī)囑予臥床休息，抬高患兒下肢，吸氧，心電監(jiān)護，補液對癥支持治療，后患者神志轉(zhuǎn)清，測血壓 122/75 mmHg；此后癥狀持續(xù)時間、暈厥程度較前均進一步減輕，入院3 d后未再出現(xiàn)暈厥。出院后電話隨訪穩(wěn)定，未再發(fā)生暈厥。

2 討論

暈厥是一過性腦血流灌注不足引起的突然、短暫性意識喪失，以發(fā)病迅速、持續(xù)時間短、可自行恢復為特點[1]。暈厥前的癥狀體征包括：虛弱、頭痛、視物模糊、出汗、惡心和嘔吐，有時會在意識喪失前持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘。暈厥后，患兒可能會出現(xiàn)持續(xù)的嗜睡、頭痛、頭暈、惡心，但通常不會出現(xiàn)精神錯亂。暈厥的原因包括心源性、非心源性和其他。心源性原因包括結(jié)構性心臟病，心律失常等；非心源性原因包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，代謝疾病，精神疾病等。結(jié)合患兒進行分析，患者因“分離轉(zhuǎn)換性障礙”口服鹽酸舍曲林片50 mg·d-1、規(guī)律服用近8 d后，在第9天早餐后出現(xiàn)第1次暈厥，暈厥后沉睡，意識喪失，呼之不應，持續(xù)約2 h；患兒于第10天和第11天同一時間再次出現(xiàn)暈厥，癥狀同前，否認家族遺傳史和類似病史，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院后完善相關檢查，均未見明顯異常，基本可排除疾病所致暈厥的可能，考慮暈厥原因與所使用的藥物相關。

為了進一步明確舍曲林和暈厥之間的相關性，筆者采用兩種藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)評估量表進行評估[2]：首先，根據(jù)Naranjo ADR評分表，舍曲林引起該患者暈厥的得分為“7分”，判斷為“很可能”；根據(jù)世界衛(wèi)生組織烏普薩拉藥物安全監(jiān)測中心(WHO Uppsala drug safety monitoring center，WHO-UMC)因果關系評估量表，該量表是通過將相關藥物評價標準與預先定義的因果關系進行比較來完成，并進行分類，經(jīng)評估，舍曲林引起該患者暈厥的因果關系相關性為“很可能”。此外，查閱了國內(nèi)外藥品說明書，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準的鹽酸舍曲林片(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司)包裝說明書標簽提示：本藥少見的不良反應(1/1000至1/100)包括昏迷、驚厥、昏厥等；美國食品藥品管理局(FDA)批準的鹽酸舍曲林片包裝說明書(生產(chǎn)企業(yè)：UPJOHN)提示：使用舍曲林治療后，可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關不良反應(發(fā)生率<2%)，包括共濟失調(diào)、昏迷、感覺減退、嗜睡、精神運動過度活躍、暈厥等。

舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)，主要用于治療抑郁癥和強迫癥[3-4]，鑒于其心血管不良反應較少，目前也是治療兒童情緒障礙的理想用藥[5]。隨著舍曲林的廣泛使用，其不良反應的報道也隨之增多，然而舍曲林引起的反復暈厥，報道罕見。有文獻報道1例年輕的女性患者在服用舍曲林約10 d發(fā)生暈厥，停藥后好轉(zhuǎn)，顯示SSRI與暈厥之間存在相關性，此外，該病例中，SSRI與心率變異性增加相關[6]。盧旗旗等[7]對舍曲林所致的不良反應進行文獻檢索，總結(jié)出舍曲林相關不良反應主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等，其中涉及神經(jīng)系統(tǒng)最多，主要表現(xiàn)為頭暈、頭疼、煩躁和震顫，多為遲發(fā)性，在用藥10 d后發(fā)生，臨床表現(xiàn)為暈厥的僅出現(xiàn)1次。另一項網(wǎng)絡薈萃分析[8]對SSRIs的療效及安全性(包括頭暈、眩暈、暈厥、跌倒、意識喪失的數(shù)據(jù))進行評價，在入選的15篇文獻中，2項研究報道了暈厥不良反應，其中1項與使用舍曲林相關(發(fā)生率0.3%)，該研究中，盡管缺乏安全性結(jié)果報告，但不同的抗抑郁藥之間似乎也存在不同的安全性等級。

盡管舍曲林誘發(fā)暈厥的確切病理生理學機制仍不清楚，但有研究認為暈厥可能與低鈉血癥相關[9]，機制與抗利尿激素分泌過多綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)相關[10]。除了SSRIs，常見藥物還包括非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥等[11]。本例患兒在2次住院期間，血鈉水平均正常，不良反應考慮與低鈉血癥不相關。

從基因多態(tài)性角度考慮，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因連鎖多態(tài)區(qū)(5-HT transporter gene linked polymorphic region，5-HTTLPR)主要有兩種等位基因：短(S)等位基因和長(L)等位基因。5-HTTLPR的基因多態(tài)性(SS、SL、LL)可能會對舍曲林的療效和耐受性產(chǎn)生影響[12]。本病例出現(xiàn)暈厥不良反應，不能除外5-HTTLPR基因多態(tài)性的影響。

從藥動學角度考慮，舍曲林平均半衰期約22～36 h，與終末清除半衰期一致，每天給藥1次，約1周達穩(wěn)態(tài)濃度，在這過程中有2倍的濃度蓄積，患者規(guī)律用藥8 d后發(fā)生第一次暈厥，不良反應也不除外藥物在體內(nèi)蓄積所致。

由于該藥所致暈厥不良反應較為罕見，相關報道較少，還需進一步研究，明確其是否會對兒童神經(jīng)系統(tǒng)造成影響，以及與長期預后的關系。目前對該患兒的隨訪仍在進行，家屬訴其情況穩(wěn)定，出院后未再發(fā)生暈厥。